在中國，惡性腫瘤嚴重威脅著國人健康。近年PD-1單抗為代表的免疫治療蓬勃發展，為晚期癌症患者帶來新的希望。今天以肺癌為例，跟大家聊一聊PD-1單抗的話題。
2013年腫瘤免疫治療被評為“全球十大科學突破”
世界級的明星藥物：PD-1單抗
PD-1單抗的官方名稱叫做程序性死亡受體1(Programmed death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(Programmed death ligand 1,PDL1)免疫檢查點抑制劑。PD-1單抗的研發始於2000年初期，2012年首次報道了PD-1單抗治療晚期黑色素瘤和肺癌的成功經驗，隨後又因其治癒了美國前總統卡特的晚期黑色素瘤得到了世界範圍的關注。
自2014年上市開始，PD-1單抗以超級黑馬的姿態橫空出世，陸續獲批了多種腫瘤適應症。作為全球藥物審批最嚴格的機構之一，美國FDA至今已經批准了十幾種PD-1抗體的適應症，這類藥物也被認為具有廣譜的抗癌效果。2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現免疫檢查點療法的兩位科學家。我國科學家陳列平教授也在PD-1單抗的機制以及臨床研究方面做出了傑出的貢獻。
美國FDA批准的PD-1單抗適應症
2018年諾貝爾生理或醫學獎授予免疫檢查點理論研究
做出傑出貢獻的陳列平教授
PD-1單抗的作用機理
PD-1單抗到底“神奇”在哪？下面我們談談它的作用機理
首先說明一個概念：免疫監視。我們都知道免疫系統對人體健康至關重要，免疫力下降常常伴隨疾病發生。那麼免疫系統到底是什麼？又是怎麼發揮作用的呢？
我們可以將免疫系統理解為人體的保安隊，當有壞人入侵（細菌、病毒、癌細胞）時，保安隊聽到警報，查看監控，定位壞人座標，長途奔襲，消滅壞人。這一個連貫的流程，就是人體免疫系統保衛人體健康的機理。免疫系統中分工明確，各司其職，有的負責發出警報（巨噬細胞），有的負責輔助（B細胞），有的負責補給（各種免疫因子），而親自上陣與癌細胞進行面對面搏鬥的主要是T細胞。這就稱為免疫監視理論。
正常狀態下T細胞識別殺傷癌細胞
正常狀態下T細胞識別殺傷癌細胞
第二個概念是免疫逃逸。壞人是狡猾的，癌症細胞會想盡辦法隱藏自己，避免被免疫系統消滅。癌細胞發現T細胞上常常帶有PD-1這個開關，只要按動這個開關T細胞就會進入休眠狀態，要麼發現不了癌細胞，即使發現了癌細胞也不是他的對手。於是癌細胞試圖按動PD-1開關，最終他們發現了PD-L1這個武器，就像一把鑰匙配一把鎖一樣，PD-L1能夠完美地和PD-1結合到一起，隨後開啟PD-1開關。通過這個方法，癌細胞躲避了T細胞的殺傷，逃過了免疫系統的監視。這個機制就叫做免疫逃逸。
癌細胞通過PD-1/PD-L1通路抑制T細胞功能
瞭解免疫逃逸的機理之後，我們就有了應對方法，只要關掉PD-1開關，喚醒沉睡的T細胞，就可以讓他重新上陣殺敵。科學家發現只要使用藥物將T細胞的PD-1封閉，就像給家裡的開關配上防水保護盒一樣，就可以阻止PD-1/PD-L1通路激活，使T細胞重新投入戰鬥，殺死癌細胞。這個藥物就是今天我們臨床使用的PD-1單抗。
阻斷PD-1/PD-L1通路後，重新激活T細胞
哪些肺癌患者適合PD-1單抗？
並不是所有肺癌患者都適合使用PD-1單抗。根據目前我國的治療指南和推薦，主要的關注點是2個：驅動基因突變狀態 和PD-L1表達狀態
驅動基因突變狀態：非小細胞肺癌中有明確針對性藥物的分子突變，包括：EGFR、ALK、 ROS-1
目前推薦在沒有驅動基因突變的患者中使用PD-1單抗，原因在於有突變的患者首選用相應的靶向藥物，治療效果要好於PD-1單抗治療
PD-L1表達狀態：腫瘤細胞表面表達的PD-L1蛋白的比例，通常以百分比的形式呈現，如1%，20%，80%等
專家推薦PD-L1高表達（>=50%）的患者可以用PD-1單抗作為首選治療；而PD-L1低表達的患者可以用PD-1單抗聯合化療同時治療。
PD-1單抗治療的優勢
首先是長期獲益的可能：臨床上觀察到一部分患者能夠從PD-1單抗的治療中獲得很長時間的獲益，有的患者腫瘤控制的時間甚至長達5-10年，這種效果對於驅動基因陰性的患者，在沒有免疫治療的時代是不敢想象的。
其次是不化療的可能：提到化療，大家第一反應都是反感甚至恐懼。在多年的各種影視劇的渲染下，化療可謂“臭名昭著”。強烈的化療副反應是大家恐懼的原因。不化療，是很多腫瘤患者的願望。這種想法在以前可謂“奢望”，而現在成為可能，臨床研究顯示對於PD-L1高表達（>=50%）肺癌患者，PD-L1單藥（注意是單藥）療效優於標準化療，因此這類患者可以享受一段不化療的時光。
此外PD-1單抗還有“百搭”的特點：臨床研究已經正式PD-1單抗和化療或者放療聯合使用，可以達到1+1>2的效果，能夠明顯提升原有方案的療效。
PD-1單抗的不良反應
談了很多PD-1單抗的優點，但PD-1單抗並非完美無缺，也會引起一些不良反應，並且這些反應常常刷新腫瘤科醫生的認知，近年通過不斷總結，也總結出了一些識別和處理不良反應的經驗。
針對免疫治療不良反應的臨床指南
PD-1單抗不良反應主要和過度激活免疫反應有關，最常見的發生部位在皮膚、甲狀腺、胃腸道、肝臟等，大部分為輕度反應，只有少部分發展為重度反應。治療原則是輕度反應及時停藥觀察，重度反應停藥後加用激素甚至聯合使用免疫抑制劑。雖然存在這些不良反應，但總體而言PD-1單抗的安全性還是值得肯定的。
總結
腫瘤免疫時代到來，肺癌患者是獲益最大的人群。PD-1單抗在腫瘤臨床治療中已確立堅實地位，療效和安全性得到廣泛認可。但是，PD-1單抗不是神藥，只對適合的人群有效果，也可能造成一系列的不良反應，目前對PD-1單抗治療的經驗仍在不斷積累的過程中。
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