乾貨!國內已上市的PD-1/PD-L1用藥信息大彙總

PD-1/PD-L1免疫療法(immunotherapy)是最成功的腫瘤免疫療法之一,正掀起腫瘤治療的革命,引領癌症治療的變革。免疫檢查點抑制劑旨在充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症,通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡,具有治療多種類型腫瘤的潛力,實質性的改善了晚期腫瘤患者的生存期,成為腫瘤患者的“特效”藥物。

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與傳統療法相比,免疫治療之所以讓全世界的腫瘤學家和患者為之振奮,是因為它有著超越傳統治療的三大優勢:

1:不區分腫瘤來源的更廣譜的抗癌效果(O藥已經在全球獲批治療10個癌種,k藥獲批15個癌種)。

2:它的原理是激活我們自身的免疫系統擊敗癌症,因此比化學藥物的整體副作用要小得多。

3:它如果起效,可能讓晚期患者長期存活,甚至臨床治癒,這是免疫治療區別於其它所有藥物最大的不同。比如,美國前總統卡特的晚期黑色素瘤經過PD-1的治療已經治癒了。

PD-1/PD-L1

以往,抗癌藥進入國內至少需要3~5年的時間,而近兩年,隨著政府的重視,我國加快了抗癌藥入市的步伐,至此,國內已有8款免疫檢查點抑制劑上市,包括4款國產PD-1,2款進口PD-1和2款進口的PD-L1。


O藥(進口):Opdivo(Nivolumab)、

K藥(進口):Keytruda(Pembrolizumab)、

T藥(進口):Tecentriq(Atezolizumab)、

I藥(進口):Imfinzi(Durvalumab)、

拓益:特瑞普利單抗

達伯舒:信迪利單抗

艾立妥:卡瑞麗珠單抗

百澤安:替雷利珠單抗

中國的患者終於迎來了真正的免疫治療元年!全球腫瘤醫生網醫學部將藥物用藥信息總結如下,供病友們參考。


藥品名稱


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生產商

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首次獲批時間

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獲批適應症

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價格

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贈藥及報銷

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關於PD-1/PD-L1患者關心的六大問題


01PD-1和PD-L1究竟誰的抗癌效果更好?

說到PD-1,大家都不陌生,近兩年,多個PD1扎堆國內上市,讓大家幾乎認為免疫治療=PD1,但其實PDL1單抗近期也在不斷的爆出數據,甚至更為亮眼。


與PD1類似,PD-L1可以阻斷PDL1與T細胞表面的PD1結合介導的免疫抑制,重新激發T細胞識別殺傷腫瘤細胞,從而抑制腫瘤生長。與PD1單抗不同的是,它與腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞上表達的PDL1結合,而PD-1單抗與PD-1結合。

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PD-L1單抗的優勢是:

第一,只阻斷PD-1~PD-L1通路,並不影響PD-1~PD-L2通路,避免間質性肺炎等副作用的發生。

第二,PD-1的臨床研究顯示,EGFR/ALK突變陽性的肺癌患者耐藥後使用PD1獲益更大,而PD-L1對EGFR/ALK陽性的PDL1表達≥25%的肺癌患者也能明顯獲益。

第三,PD-L1單抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外,還可以通過阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能,有利於全面激活T細胞功能和細胞因子產生。因此,理論上PD-L1單抗可更全面激活免疫系統殺傷腫瘤,這也使得部分PD-1單抗治療無效或耐藥的患者,換用了PD-L1單抗後竟能神奇起效。


02PD-1國產好還是進口好?

目前,國內上市的六款免疫檢查點抑制劑包括三種國產的和三種進口的,那麼究竟是國產的效果好還是進口的好呢?


中國的癌症疾病流行病學特點與西方有很大不同。以美國為例,肺癌發病率高,是PD-1/PD-L1的適應症開發的重點,目前,肺癌,胃癌,肝癌和食道癌是國內最常見的四種實體瘤。中國的臨床開發應側重於這四種主要適應症的一線綜合治療。而實際上,中國四大國內製藥公司恆瑞,信達,百濟和君實則是通過國內不太普遍的適應症,例如黑素瘤,淋巴瘤等,作為其快速進入市場的途徑。比如國內上市的三款PD-1第一個批准的適應症是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤,但是從數據上看,對於特定疾病的療效國產藥優於進口藥。


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黑色素瘤

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霍奇金淋巴瘤

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胃癌


當然,臨床中具體選擇哪種藥物,還是要讓醫生根據獲批的適應症,臨床經驗和數據,患者的情況等綜合因素選擇,我們也期待國產藥物能早日在更多的癌症中取得優異的臨床成果,早日斬獲更多的適應症造福國內的患者。

03如何預測用藥效果?

免疫檢查點抑制劑雖然被譽為“抗癌神鑰”,但卻只對20%左右的腫瘤患者起效,也就是說,有4/5的患者可能會不起作用,白花錢,還貽誤寶貴的治療時機。我們手握特效藥,卻缺少有效的篩選患者的方法。


目前,學術界已經開發出眾多的預測標誌物,比如這次FDA優先審批的TMB,以及PD-L1表達、MSI、dMMR、TIL、甚至腸道菌群分析等。詳細的瞭解這些指標能夠幫助大家更清晰的認識免疫治療的臨床意義,節省時間和金錢。

1.TMB(腫瘤突變負荷)

TMB,全稱是“腫瘤基因突變負荷”,tumor mutational burden。說白了,就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多,就越有可能產生更多的異常的蛋白質;這些異常的蛋白質,就越有可能被免疫系統識破,從而激活人體的抗癌免疫反應,因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。


Foundation Medicine的科學家曾研究過1638例測過TMB的病友,其中151例接受過PD-1抑制劑治療。這151患者,按照TMB分成高、中、低三組,TMB高的人群,相比於另外兩組(TMB低或中等)的病人,有效率(

58% VS 20%)、無疾病進展生存期(12.8個月 vs 3.3個月)、總生存期(未達到 vs 16.3個月),均明顯提高,甚至倍增。

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當然,我們不可能把人體癌細胞的2萬多個基因組全部測一遍,耗時耗力更耗錢。


那麼如何檢測呢?


研究人員發現,只要對人體2萬多個基因中的數百個有代表性的基因,做一下深入分析,相當於抽樣調查了,就可以大致反應總體的情況了。因此,目前國內外的基因檢測公司基本採用的都是各自設計出來的數百個基因的一個套裝,把這數百個基因恰好可以用來指導靶向藥的選擇,又可以用來作為抽樣調查的標本,從而推算出來病人TMB的高低,每百萬個鹼基所含有的突變個數來度量。


但是這也出現了一個很大的問題,不同廠家開發的分子測試挑選的基因不一樣,因此哪一組基因組合能夠最好地反映癌細胞基因組的TMB無法確定,並且由於每個公司各自設計的檢測基因數量種類都不一樣,因此,TMB-H的閾值也無法確定,舉個例子,同一個腫瘤患者在A公司檢測的TMB值低,提示無法獲益於免疫治療,但是在B公司檢測的TMB值卻非常高,給臨床醫生判斷免疫治療方案造成很大困擾。


Keytruda近期遞交了第二大不限癌症種類的適應症,使用的是Foundation Medicine公司開發的Foundation ONE CDx分子測試,這一測試對經過證實與癌症治療密切相關,有獲批或在研藥物的324個基因中出現的變異進行了超深度的NGS檢測,將TMB-H定義為每百萬個鹼基對中出現基因突變數目大於10個(>10/megabase)。


一旦獲批,Foundation ONE CDx分子測試的TMB檢測手段和TMB-H的標準將會成為其它醫藥公司開發基於TMB的治療手段的重要的標杆!至於默沙東為何會選擇Foundation Medicine進行檢測,這篇文章為大家詳細的介紹了:不服不行!全球腫瘤基因檢測行業標杆-Foundation Medicine!

2.MSI

MSI (microsatellite instability)是微衛星不穩定,MMR(mismatch repair)是指基因錯配修復功能。人類錯配修復基因(MMR基因)經轉錄翻譯後可表達相應的錯配修復蛋白,如果任一MMR蛋白表達缺失可造成細胞的錯配修復功能缺陷,則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能而造成累積,導致微衛星不穩定(MSI)的發生,約15% 的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。MSI分為高度不穩定(MSI-H)、低度不穩定(MSI-L)和穩定(MS-S);MMR分為錯配修復功能缺陷(dMMR)和錯配修復功能完整(pMMR)。dMMR等同於微衛星高度不穩定(MSI-H), pMMR則等同於微衛星低度不穩定(MSI-L)或微衛星穩定(MSS)。


那麼MSI與TMB應該檢測哪個呢?


MSI可以理解為TMB的一種子集。幾乎所有MSI高度不穩定的病人,TMB都是高的;但是反過來,TMB高的病人,並不一定都是MSI不穩定的,還有相當一部分病人是MSI穩定型的。也就是說如果某病友MSI高度不穩定,那麼就夠了,不用再去測TMB,因為97%都是高的。但是,反過來,只有16%的TMB高的病友,MSI是高度不穩定的——因此,對於不少癌種,如果單獨只測MSI,很可能結果是陰性的;但是,這些病友其實TMB是高的,是可以用PD-1抑制劑的,如果不測TMB,這部分病友就漏掉了寶貴的機會。


3.PD-L1

PD-L1表達是最早被發現的,也是FDA批准用於預測免疫檢查點抑制劑藥物療效的生物標誌物之一。


PD-L1的檢測是基於細胞蛋白水平的檢測,採用免疫組化方法作為主臨床試驗中的主要試驗方法。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法,其操作原理是在手術或穿刺後取得的腫瘤組織,通過特異性抗體著色後由病理醫師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況。


那麼TMB和PD-L1該檢測哪一個呢?


TMB高低和PD-L1表達沒啥關係。PD-L1低的,不要灰心可以再測一下TMB;TMB低的,不要灰心,可以再測一下PD-L1;這兩個檢測只要有一個有好消息,都是可以酌情考慮接受PD-1抑制劑治療的(具體病情,具體分析,檢測過的可以將結果發給全球腫瘤醫生網醫學部初步評估下)。

4.腫瘤浸潤T細胞含量

腫瘤的炎性狀態為biomarker探索帶來啟示。已有相關報道,免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關,若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞,PD-1抑制劑將毫無用武之地。所以,腫瘤組織中有豐富的T細胞,那它對免疫療法的響應較高。T細胞炎性基因表達譜GEP可作為T細胞炎性腫瘤微環境(TME)的炎性Biomarker。

PD-L1和GEP都是指示TME的炎性生物標誌物,而TMB和MSI-H是由體細胞腫瘤突變產生的腫瘤抗原性的間接評價指標。然而,這兩類生物標誌物之間的關係尚未得到很好的描述。

5.NLR(中性粒細胞-淋巴細胞比率)

NLR是指血常規中性粒細胞與其它淋巴細胞計數的比值,它是全身性炎症的標誌物,並且與各種癌症患者的臨床收益相關。

它還是預測癌症患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標誌物。NLR高的癌症患者,無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)較短;NLR低的患者,PFS和OS較長。最重要的是,NLR是血常規檢測中的一項指標,在全國絕大多數醫院,抽靜脈血查血常規收費在20元左右,既便宜又能有效地預測PD-1療效!


04哪些患者不適合使用PD-1?

首先,如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑:

1.病情進入終末期、臥床不起的病人;

2.有急性細菌感染,尚未控制的病人;

3.做過肝移植、腎移植的病人;有系統性紅斑狼瘡、白塞病、乾燥綜合徵、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;

4.攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等(有些患者可以首選靶向治療)。


其次,使用PD-1抑制劑前,一般建議完善如下檢查,基本正常,然後再使用:血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能,心電圖、腹部B超、胸部X線。


05用了進口的PD-1能否更換為國產的?

有的患者想問,自己一開始吃的K藥,國內的PD-1上市後價格便宜很多,可不可以換成國產的呢?國內的專家認為:


不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個例子,輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗(Avelumab)在二線治療非小細胞肺癌的臨床研究(JAVELIN Lung 200)結果失敗了,這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外,我們現在也知道在中國有一些PD-1單抗有獨特的毒性。所以,總體而言,目前沒有證據證明不同的PD-1單抗在臨床治療上必定會有相同的臨床結局,也沒有證據證明它們之間是可以替換使用的。如果想更換可以諮詢國內或國際上權威的專家。


06PD-1耐藥後怎麼辦?

對PD-1抑制劑有效的患者,一般來說,療效較持久;但是,大概有30%左右的患者,會出現疾病的耐藥。


1.PD-1耐藥後繼續使用PD-1藥物:

ORR為19%,OS為24.4個月

FDA彙總了8個針對黑色素瘤的臨床試驗數據,共2624例患者使用PD-1單抗,其中1361例(52%)患者“無效”,腫瘤直接增大(原發耐藥)或者先縮小後增大(繼發耐藥)。針對這1361例患者,其中有692例患者因為自身狀態不錯,決定繼續用PD-1藥;669例患者停止了PD-1治療,結果發現:

PD-1有效的患者,中位生存期高達32.5個月;

PD-1無效後繼續用藥的患者,有效率19%,中位生存期24.4個月;

PD-1無效後徹底放棄PD-1治療的患者,中位生存期只有11.2個月。

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2.PD-1無效後更換PD-1抗體:

Keytruda無效後使用Opdivo:DCR為45%

在2016 ASCO會議上,報道了梅奧使用默沙東的PD-1抗體Keytruda治療過140例惡黑患者,其中70例有效,70例人無效,他們系統的分析了這70例無效患者中的43例的後續治療過程。43例患者中的22例更改為使用BMS的PD-1抗體Opdivo或者聯合CTLA-4抗體,或者繼續Keytruda聯合化療。結果7位患者腫瘤縮小,3位患者腫瘤穩定無進展,疾病控制率達到45%。


3.PD-1無效後更換使用CTLA-4抗體或者雙免聯合:

一批PD-1抗體單藥失敗的惡黑患者的後續治療研究:A組47位患者PD-1治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy,有效率16%,疾病控制率42%,一年生存率54%;B組37位患者PD-1治療治療失敗之後使用CTLA-4抗體Yervoy聯合PD-1抗體Opdivo,有效率21%,疾病控制率33%,一年生存率55%。此前公佈的CTLA-4抗體Yervoy治療黑色素瘤三期臨床數據顯示:Yervoy作為一線藥物,對惡黑患者的有效率是16%,控制率是41%。此次研究顯示A組數據與此前Yervoy三期數據差異不大,提示先使用PD-1無效不影響後續使用Yervoy。


4.PD-1無效,可嘗試免疫聯合化療/放療:

聯合化療:近期,《臨床腫瘤研究》(CCR)雜誌發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗,提示:吉西他濱可以和PD-1抗體配合,發揮較好的協同作用。在這篇論文裡,來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例:晚期惡性間皮瘤患者,單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效,但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療,腫瘤明顯縮小。

聯合放療:有研究顯示,局部放療可以上調γ-IFN的表達,使得親代及耐藥腫瘤細胞MHC-1類分子表達增加,恢復親代和耐藥腫瘤細胞對抗PD-1抗體的治療反應性,因此,放療可以在一定程度上逆轉PD-1抗體的耐藥。免疫治療聯合輔助放療,也將成為一種有效的治療模式。


5.PD-1單抗無效後更換為PD-L1單抗:

當PD-1抗體耐藥導致無效的情況時,著名免疫學專家陳列平教授曾經指出,部分PD-1單抗耐藥的患者使用PD-L1單抗藥物後依然會有效。機體對PD-1單抗耐藥的原因並不是真正的腫瘤藥物耐藥,是基於機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體,免疫學上稱為抗抗體。也就是說患者不是對這個靶點耐藥了,還是對藥物本身的動物源屬性產生了抵抗,再換另一種來源的此類藥物依然能否起效。特別針對使用PD-1單抗後,副反應增大的患者。不過2018年歐洲腫瘤學會議上,報道了一個案例:一個61歲的晚期肺腺癌患者,先接受了5次PD-1抗體O藥治療,然後副作用不能耐受,自行換成了PD-L1抗體T藥;用T藥1次後,患者就出現了嚴重的心肌炎,搶救無效死亡,所以這個更換方案有待商榷。


6.免疫新藥雨後春筍,仍處在研,期待上市

針對新靶點的免疫檢查點抑制劑:IDO、LAG-3、TIM-3等靶點,是目前研究最多的。目前新藥仍處於在研階段,期待早日上市,造福更多免疫耐藥的患者。

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01

肺癌


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02

肝癌


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03

胃癌

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04

食道癌

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05

結直腸癌

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06

軟組織肉瘤

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