近年來，以細胞程序性死亡受體1和細胞程序性死亡-配體1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑(ICIs)在晚期胃癌治療中療效突出，對特定患者可顯示極好的腫瘤退縮和長期疾病控制，在肺癌等的輔助和新輔助治療中也顯示出良好的療效和安全性。但ICIs在胃癌圍術期治療中的應用是否合理可行，目前尚未明瞭。北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科張小田教授提出，因為目前對免疫治療中的非常規應答模式的處理經驗相對較少，在人工智能和大數據時代，我們可以藉助“集智行為”快速積累數據，指導臨床決策。
我國約80%胃癌患者確診時已為進展期，即使行根治性手術也常復發轉移，其病死率居惡性腫瘤第3位。提高局部進展期胃癌患者的手術根治性和遠期生存率是改善胃癌患者預後的關鍵。2013年以來，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在多種實體腫瘤中療效突出，在腫瘤治療應用中成為關注的熱點。
不同於針對腫瘤細胞的傳統治療方式，ICIs針對機體免疫系統，旨在恢復並促進效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能，系統性增強全身抗腫瘤免疫反應。目前對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)、細胞程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)、細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫檢查點通路的研究較為深入，其中PD-1抗體nivolumab和pembrolizumab治療晚期胃癌分別獲得日本厚生勞動省和美國食品與藥品管理局(FDA)的批准。
1 . 2019 年 CSCO 胃癌診療指南中，PD-1 單抗用於轉移性胃癌的三線治療，由 III 級推薦提升為 II 級推薦。
在晚期胃癌的免疫治療中，目前比較確定的獲益人群是接受三線治療的患者。將免疫治療從Ⅲ級推薦變成Ⅱ級推薦的主要依據是兩項重要臨床研究結果的發表，即ATTRACTION 2 和 KEYNOTE 059 研究。
1.1 ATTRACTION 2 研究旨在評估納武利尤單抗對不可切除、經治晚期或複發性胃癌（包括胃食管交界處癌）的療效及安全性，要求患者既往至少接受過兩種以上化療方案治療，以 2:1 的方式隨機分配到納武利尤單抗或安慰劑治療，主要研究終點為總生存（OS）。
2 年隨訪結果顯示，納武利尤單抗對比安慰劑可以顯著延長 OS，中位 OS 分別為 5.26 個月 vs 4.14 個月；24 個月 OS 率分別為 10.6% 和 3.2%。
研究結果表明，Nivolumab 較安慰劑顯著提高 ORR，並且顯著延長總生存期。無論 PD-L1 陽性還是陰性的患者，均可從 Nivolumab 的治療中獲益。
基於該研究結果，日本、韓國、中國臺灣、新加坡、瑞士批准 Nivolumab 用於三線以上晚期胃癌。
1.2 KEYNOTE-059 研究是一項在歐美人群中開展的 II 期單臂研究，隊列 1 入組了 259 例二線及以上治療耐藥的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，採用 Pembrolizumab 單藥治療，主要終點為 ORR。
研究表明，在接受過二線及以上治療的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者中，Pembrolizumab 的療效和安全性良好。PD-L1 陽性患者中緩解率更高。
基於該研究結果，美國 FDA 批准 Pembrolizumab 用於三線以上 PD-L1 陽性的晚期胃癌治療的適應證。
2 ICIs在進展期胃癌治療中的進展
2.1 進展期胃癌應用ICIs的適應證
ATTRACTION-02和KEYNOTE-059兩項前瞻性研究結果顯示：nivolumab和pembrolizumab適應證為PD-L1表達率≥1%，不限人群的三線治療，其PD-1抗體的客觀有效率分別為12%和16%，中位無進展生存時間分別為1.6個月和2.0個月，中位總體生存時間分別為5.3個月和5.5個月[5-6]。此外，FDA批准pembrolizumab可用於微衛星高度不穩定性(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的所有實體腫瘤二線治療。
2.2 進展期胃癌ICIs治療的探索
nivolumab和pembrolizumab已成為標準治療方案治療失敗進展期胃癌患者的重要選擇。患者可獲得明顯腫瘤退縮及長期疾病控制，但兩種藥物單藥有效率僅12%～16%。因此，為提高總體療效，精準篩選患者成為首要策略。
2018年美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦行PD-1抗體治療的胃癌患者均行MSI-H/dMMR檢測。KEYNOTE-059研究結果顯示：MSI-H和非MSI-H患者的客觀有效率分別為57.1%和9.0%，疾病控制率分別為71.4%和22.2%。KEYNOTE-061研究結果顯示：對一線治療失敗的PD-L1陽性進展期胃癌患者，pembrolizumab與紫杉醇比較，雖總體生存時間未顯示獲益，但在MSI-H患者中，兩者客觀有效率分別為46.7%和16.7%。
EB病毒陽性胃癌患者也被認為是ICIs治療有效人群，癌症基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)數據庫中EB病毒陽性胃癌患者約15%。Kim等一項研究結果顯示：61例行PD-1抗體治療患者中6例EB病毒陽性患者客觀有效率為100%，28例PD-L1陽性患者客觀有效率為50%，27例PD-L1陰性患者客觀有效率為0。
NCCN指南推薦採用聯合陽性評分法［combined positive score，CPS(CPS=PD-L1陽性腫瘤細胞+巨噬細胞+淋巴細胞)/活性腫瘤細胞*100%］預測PD-L1表達與ICIs療效相關性，但其結果仍存在爭議。KEYNOTE-012研究結果顯示：採用pembrolizumab單藥治療進展期胃癌，PD-L1陽性患者客觀有效率和總體生存時間均優於PD-L1陰性患者。但後續CHECKMATE-032研究結果顯示：各亞組均未顯示PD-L1表達與療效相關。KEYNOTE-061研究結果顯示：PD-L1 CPS≥1分的胃癌患者(395例)二線治療中，pembrolizumab與紫杉醇比較，其中位總體生存時間分別為9.1個月和8.3個月，中位無進展生存時間分別為1.5個月和4.1個月。進一步亞組分析結果顯示：CPS≥10分患者採用pembrolizumab療效優於紫杉醇，中位總體生存時間分別為10.4個月和8.0個月。其他ICIs療效預測標誌物還有腫瘤突變負荷等。
聯合治療也可提高進展期胃腺癌療效。“雙免疫聯合”即PD-1抗體聯合CTLA4抗體。CHECKMATE-032研究結果顯示：nivolumab聯合ipilimumab在二線治療胃癌患者中客觀有效率為24%，無進展生存時間為7.8個月，但不良反應亦較大，在後續研究中停用。KEYNOTE059和ATTRACTION-04研究結果顯示：ICIs聯合氟尿嘧啶類或鉑類的客觀有效率高達67%～71%，雖然3級或4級不良反應事件發生率較高，但尚可耐受。其他ICIs聯合抗血管生成藥物，人類表皮生長因子受體2過表達患者中聯合曲妥珠單克隆抗體等療效尚處於摸索階段。
3 ICIs在胃癌圍術期治療中的進展
3.1 胃癌圍術期治療情況
胃癌術前新輔助治療針對臨床Ⅱ期或Ⅲ期，可手術切除患者，其治療“短平快”，常需2～4個週期，3個月內完成，可提供術前療效用於指導術後治療。胃癌術前轉化治療針對不可切除的局部進展期(如臨床Ⅳa期)患者及部分單一遠處轉移的臨床Ⅳ期患者，根據療效嘗試根治性手術，對療效、安全性及患者機體狀況要求均較高。
Ⅱ、Ⅲ或Ⅳa期胃癌術前治療可借鑑晚期胃癌的治療，但兩者腫瘤負荷、腫瘤分期、生物學行為、免疫抑制狀態及腫瘤微環境均不同，因此，治療也不完全一致。如無遠處轉移與遠處轉移結直腸癌患者比較，CD3+CD8+T細胞浸潤比率分別為50%和15%。因此，儘早應用ICIs療效可能更佳。
胃癌術後輔助治療目標為減少腫瘤復發轉移，改善患者遠期生存。ACTSGC、CLASSIC研究已奠定D2根治術後輔助治療的規範。但不同於術前治療，術後輔助治療短期內無法評價療效，根據不同患者選擇精準治療更為困難。術後如考慮行ICIs治療，首先需保證患者營養狀態，基本的體液和細胞免疫功能；其次需根據不同分型，如TCGA或亞洲癌症研究組織分型中MSI型、EB病毒感染型、上皮間充質轉化型及基因組穩定型等在基因突變負荷、新抗原負荷、淋巴細胞浸潤和PD-L1表達等方面存在巨大差異，應區別對待。
3.2 胃癌圍術期ICIs治療情況
一項比較單純手術與接受新輔助化療的MAGIC研究結果顯示：單純手術組中，MSI-H/MMRD比非MSI-H/MMRD患者預後更佳；但接受新輔助化療患者中，MSI-H/MMRD與非MSI-H/MMRD患者的中位生存時間分別為9.6個月和19.5個月(P=0.03)，MSI-H/MMRD患者不能從圍術期化療中獲益。一項比較單純手術與D2根治術後行輔助化療的CLASSIC研究結果顯示：MSI-H比微衛星穩定(microsatellite-stable，MSS)患者預後更佳；腫瘤基質表達sPD-L1陽性與sPD-L1陰性比較，預後更佳。在MSI-H組或sPDL1陽性組中，術後輔助化療並不能改善生存。胃癌患者中MSI患者約7%，預後較好，化療不能改善遠期生存，未來單純手術和ICIs治療或成為圍術期主要治療手段。
胃癌患者如伴有EB病毒感染、PD-L1表達或高腫瘤突變負荷等，圍術期可嘗試ICIs治療。但PD-L1表達的療效預測界值、胃癌高腫瘤突變負荷的定義等需進一步明確。臨床上>50%胃癌患者不具備上述特點，單獨應用ICIs療效有限，安全、有效的聯合治療是探索的方向。化療既是最常用的聯合策略，也是胃癌圍術期治療的基本手段。但化療本身對腫瘤免疫微環境的影響也十分複雜，如在部分肺癌、乳腺癌患者中，新輔助化療後腫瘤浸潤淋巴細胞和PD-L1表達增加。在晚期食管鱗癌和胃腺癌患者中，亦可看到組織或外周血外泌體PD-L1表達上調。因此，ICIs用於胃癌圍術期治療的順序及節點十分重要。有腫瘤負荷患者的術前治療與根治術後無腫瘤負荷患者的治療也存在差別，還需進一步研究探索。
3.3 胃癌圍術期ICIs治療的安全性和可行性
ICIs治療的本質是解除免疫抑制，恢復T細胞正常殺傷功能。良好的營養狀態是保證基本免疫功能的前提。胃癌圍術期ICIs治療除了常見免疫相關不良反應，還需重點關注空腔臟器的特殊併發症如出血、梗阻和穿孔，圍術期併發症如切口癒合、術中出血等，ICIs不同於傳統放化療後的疾病超進展現象。採用單藥ICIs治療，常見1～2級免疫相關不良反應，一般控制良好，但與化療聯合應用後3或4級不良反應發生率可達76%，需慎重對待密切監測[5-7]。超進展現象是ICIs治療後腫瘤迅速增長的現象，晚期腫瘤中發生率為3.9%～29.4%，一旦迅速進展，患者喪失手術機會。超進展現象鑑別診斷困難，因ICIs治療後存在腫瘤假進展現象，即腫瘤增大後繼續治療反而退縮，在各類腫瘤中發生率為0.6%～15.8%。準確鑑別並預測腫瘤超進展現象是目前ICIs治療的難點，雖已有初步數據，如MDM2/4基因擴增，腫瘤超進展發生率升高，但仍需前瞻性研究進一步驗證。綜合患者症狀、體徵、腫瘤生長方式和影像學特點，早期並全面評估十分重要。
3.4 胃癌圍術期ICIs的臨床研究和治療分析
非小細胞肺癌等實體腫瘤的部分Ⅱ期圍術期研究結果顯示良好的療效和安全性。一項納入1 211例行高危黑色素瘤根治術的Ⅲ期臨床研究結果顯示：採用ipilimumab和安慰劑輔助治療3年後比較，兩組中位無復發生存時間分別為26.1個月和17.1個月。在ICIs治療組，3或4級不良反應事件主要為：胃腸道毒性(16%)、肝臟毒性(11%)、內分泌不良事件(8%)，另有藥物相關不良致死事件(1%)[27]。這些研究為胃癌根治術後行輔助化療提供經驗。見表1～2。但目前對於篩選標準、ICIs術後應用時間、輔助治療時間等需進一步明確。
上述研究均採用ICIs聯合化療，並未根據MSI型和PD-L1表達等篩選患者。對於術前治療，MSI如分期早，可直接手術不需圍術期治療，如分期相對較晚或伴有單一遠處轉移，可考慮ICIs作為術前和(或)術後治療的主要手段，是否需要聯合化療尚不明確；如果PD-L1表達，可考慮化療聯合ICIs；對於根治性術後患者，MSI型不需輔助化療，是否需根據腫瘤分期行ICIs治療尚不明確；MSS/PD-L1+可能需化療聯合ICIs，MSS/PDL1-以化療為主。EB病毒型胃癌也可積極考慮行ICIs治療，但仍需大樣本研究進一步驗證。如果合併HER2過表達，轉化治療可借鑑胃癌臨床研究中抗HER2聯合ICIs，但強調需在多學科團隊協作基礎上充分討論，慎重考慮。
ICIs在胃癌治療中積累了部分數據，如單藥或聯合治療的有效率、起效時間、疾病控制時間、不良反應，但針對圍術期應用ICIs的臨床研究設計仍存在一些問題，如篩選標準、不同腫瘤微環境分型的治療、術前最佳應用時間、術後持續時間、對照組的設定等，尚需進一步研究。
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綜上，ICIs用於胃癌圍術期治療合理、安全，但仍處於探索階段，臨床研究的設計和臨床實踐上仍存在諸多難點。目前，尚需從肺癌、黑色素瘤等ICIs圍術期治療中借鑑圍術期管理；從進展期胃腺癌的ICIs研究中借鑑經驗來制訂篩選標準、評估療效、管理安全性及聯合治療。但PD-L1預測療效的CPS評分，新輔助或轉化治療的術前治療時間、輔助治療時間、原發灶存在時的特殊不良事件、免疫相關不良反應管理、應用類固醇激素對原發灶及手術安全性的影響、患者機體免疫功能對ICIs療效及安全性的影響等仍需大樣本量研究進一步驗證。免疫治療可能徹底改變腫瘤治療的格局，臨床實踐中，特別強調多學科共同評估及多部位、多時間點的積極活組織檢查，以探索腫瘤微環境及免疫微環境的動態演變，同時藉助大數據平臺匯聚資源，通過人工智能開展組學研究提高治療的精準性。隨著研究不斷深入，ICIs治療也將開啟胃癌圍術期治療的全新時代。
