2019年10月15日 發佈
為加強醫療器械產品註冊工作的監督和指導，進一步提高註冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材製造醫療器械註冊技術審查指導原則》，現予發佈。
特此通告。
國家藥監局
2019年9月23日
無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材製造醫療器械註冊技術審查指導原則
為了更好地推動和規範個性化增材製造醫療器械的創新發展，指導申請人進行個性化增材製造醫療器械產品的註冊申報，同時也為醫療器械監督管理部門對註冊申報資料的審評提供技術參考，特制定本指導原則。
本指導原則是對無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材製造醫療器械產品註冊申報資料的一般要求。申請人應當根據產品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，並依據產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在對現行法規、標準體系，以及當前個性化增材製造醫療器械技術和管理科學認知水平下制定。隨著法規和標準的不斷完善，以及技術和監管科學的不斷髮展，監管部門將對本指導原則的內容進行更新和修訂。
一、適用範圍
（一）本指導原則適用於可以實行註冊管理的個性化增材製造醫療器械，應當同時滿足以下要素：
1.適用於骨、關節、口腔硬組織無源植入性醫療器械；
2.個性化設計適用於特殊病損情況和/或適配特殊解剖結構；
3.全部或部分通過增材製造加工工藝實現。
（二）屬於“定製式醫療器械”的情形，應當按照《定製式醫療器械監督管理規定（試行）》要求管理。
（三）屬於下列任何一項的，由於未涵蓋所有風險，僅可部分參考本指導原則的要求：
1.適用於除骨、關節、口腔硬組織外的其他醫療器械；
2.滿足“個性化設計”和/或“增材製造加工工藝”，但不滿足“無源植入性”的醫療器械；
3.含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質的生物3D打印等特殊設計的醫療器械。
二、技術審查要點
（一）產品名稱
應當符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）相關要求。
（二）產品結構與組成
描述產品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應當明確產品化學名稱、牌號及符合標準。
描述產品結構組成、結構特徵並論證結構、形態設計的合理性。提供圖示說明描述產品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。
（三）型號規格
描述產品各型號的關鍵尺寸參數（範圍）和允差。明確型號規格的劃分原則。
（四）產品工作原理/作用機理
如適用，描述產品工作原理/作用機理。
（五）註冊單元劃分原則和實例
申報產品主要組成部分的增材製造材料、工藝、關鍵性能指標、適用範圍不同的產品應當劃分為不同的註冊單元。其他情形可參考《醫療器械註冊單元劃分指導原則》和其他技術審查指導原則的相關要求。
（六）產品適用的相關標準
包括但不僅限於表1所列出的相關標準（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）。
表1 相關產品標準
標準編號
標準名稱
YY/T 0316-2016
《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》
ISO 17296-2:2015
Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014
Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014
Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ASTM F2924-12
Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14
Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI（Extra Low Interstitial）with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14
Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14
Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
ISO/ASTM 52921:2013
Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM 52915:2016
Specification for additive manufacturing file format（AMF）Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017
Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015
Additive manufacturing -- General principles – Terminology
（七）產品適用範圍/預期用途
描述產品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應症和禁忌症、預期使用環境。明確操作該產品應當具備的技能/知識/培訓。說明預期與申報產品配合使用的醫療器械的型號規格。
（八）產品風險分析資料
根據YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，充分識別產品的個性化設計、原材料採購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命週期內各個環節的安全特徵，從生物學危險（源）、環境危險（源）、有關使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，並詳述所採取的風險控制措施。
提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明並承諾風險管理計劃已被恰當地實施，並經過驗證後判定綜合剩餘風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品設計、製造、出廠後流通和臨床應用的相關信息。
風險管理報告應當包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應當包括產品安全特徵清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發生的損害之間的關係、風險評價、風險控制措施以及剩餘風險評價彙總表。
（九）產品的研究要求
至少應當包含如下內容：
1.材料表徵
結合材料屬性和工藝流程，分別表徵打印前、打印後和終產品材料的化學成分和組成、微觀結構、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準。
2.產品結構和機械性能
表徵產品的結構。例如採用體視學方法、Micro-CT等表徵3D打印多孔結構，明確關鍵特徵參數，如孔單元形態、孔徑大小及其分佈、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。
根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應當進行產品動靜態力學性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個性化增材製造產品可以採用與傳統制造工藝產品相同的測試方法，可根據產品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。
應當使用等效模型進行機械試驗。等效模型應當與申報產品經過所有相同的打印、打印後處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預期的結構和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。
3.生物相容性
申報產品的生物相容性評價應當按照GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關於印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，應當進行必要的生物相容性試驗。
4.清洗和滅菌
清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應當根據產品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應當採用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證。考慮到增材製造工藝的複雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應當由註冊申請人完成。
對於經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對於經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對於經溼熱滅菌的產品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。
對於非滅菌包裝的終產品，應當明確推薦採用的滅菌方法並提供確定依據，建議參考WS310.2-2016《醫院消毒供應中心 第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規範》。採用其他滅菌方法的應當提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。
5.產品有效期和包裝
申報產品應當參照現行有效的《無源植入性醫療器械貨架有效期註冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）提供產品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、溼度、加速老化時間的確定依據。老化試驗後需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料，則應當提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應當分別提供驗證資料。
對於非滅菌產品，貨架有效期的確定應當建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、溼度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，申請人在申報產品註冊時應當提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。
個性化醫療器械的有效期還應當滿足臨床交付時限的要求。
6.動物實驗
6.1實驗設計原則
如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特徵等）、適用範圍與境內已上市產品具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結構產品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應當考慮如下幾個方面：
6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應當能代表該產品的適用範圍/適應症、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應當選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。
6.1.2實驗分組：實驗設計應當進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括實驗組、同類產品對照組、假手術組。
6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用範圍與實驗樣品近似。
6.1.4觀察期的選擇：應當根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。
6.1.5觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特徵，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入後部位的骨整合情況進行評價。
6.2實驗報告應當包含的項目和內容
6.2.1實驗目的
申請人根據產品的設計特徵和預期適用範圍，確定實驗目的。對於多孔結構產品，證明增材製造多孔結構可與周圍骨形成骨整合。
6.2.2植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表徵、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
6.2.3實驗動物
提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。
6.2.4動物模型
提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
6.2.6取樣與樣品製備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明採用的組織學切片製備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。
6.2.7實驗結果
包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入後部位的骨整合情況。
6.2.8結果評價
報告應當包括對實驗樣品和對照樣品植入後新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。
（十）產品技術要求
產品技術要求應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或者相關國家標準、行業標準以及產品特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對於髖關節假體，應當同時參考《髖關節假體系統註冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產品技術要求。
產品技術要求中指標應當針對終產品制定，且性能指標不應當低於產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準，檢驗方法應當優先考慮採用公認的或已頒佈的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當註明相應標準的編號和年代號。
（十一）同一註冊單元內註冊檢驗典型性產品確定原則
同一註冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本註冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應當選擇等效模型產品進行註冊檢驗。
（十二）產品生產製造相關要求
1.個性化增材製造醫療器械醫工交互條件
個性化增材製造醫療器械的生產和驗證過程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、後處理工藝，以及原材料和產品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。
1.1個性化增材製造軟件、設備和材料
1.1.1軟件
論證患者影像數據採集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重複性、數據正確性和完整性，確保實現預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。需經過醫工交互平臺或介質進行數據傳遞時，應當對平臺、介質經過必要的驗證。
與個性化增材製造醫療器械產品的設計、生產相關的關鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進行確認。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。
1.1.2設備
建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良後果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時確認。
1.1.3材料
明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯劑的初始狀態，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分佈以及流動性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業標準。
增材製造過程中，初始材料可能發生重大的物理和/或化學改變。因此，應當檢測打印前後材料物理和化學參數的變化，評估對於終產品的影響。對於部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環境（熱、氧氣、溼度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩定性和臨床可接受性，確定重複使用的次數以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。
1.2打印工藝驗證
根據產品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環境以及材料成型關鍵參數，並論證合理性。同時，應當驗證設備的穩定性。應當針對選用的增材製造工藝及工藝參數進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數發生變化，應當論證其性能不低於原有要求。
研究下列參數對產品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等。
1.3後處理方法以及驗證
後處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應當評估後處理工藝對材料和終產品的安全、有效性的影響。
1.4產品的測試
個性化增材製造醫療器械半成品和成品應當考慮下列測試：
1.4.1產品材料的化學成分和力學性能應當符合申報材料的相關標準，例如內部質量、顯微組織、力學強度、規定非比例延伸率等。
1.4.2產品表面質量、尺寸及精度。評價產品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。
1.4.3產品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。
1.4.4產品的功能性評價，例如產品的靜態軸向壓縮剛度、靜態軸向壓縮最大載荷、靜態軸向剪切最大載荷、動態軸向壓縮強度、動態軸向剪切強度、靜態扭轉最大扭矩、動態扭轉性能評價、靜態軸向壓縮沉陷剛度、動態疲勞等，這些分析應當與產品預期使用部位和預期用途相適宜。
最差情況的選擇應當結合產品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。
1.4.5產品的生物相容性測試。
1.4.6產品的清洗及無菌檢測。
2.增材製造醫療器械醫工交互能力確認
2.1個性化設計
本部分內容是在《醫療器械生產質量管理規範》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）設計與開發章節的基礎上，結合個性化增材製造醫療器械的特殊性制定，預期滿足用於註冊申報的個性化增材製造醫療器械設計開發的基本要求。
應當由臨床醫生、影像科醫生、工程師等多學科背景人員共同組建醫工交互團隊。參與醫工交互設計的人員，應當經過與其崗位要求相適應的培訓，具有相應理論知識和實際操作能力，並制定人員上崗前醫工交互能力確認的標準操作流程，明確相關人員在設計開發中的職責與權限。設計與開發環節的相關過程應當文件化。
2.1.1設計開發的輸入
醫工交互設計人員共同完成產品設計，簽字確認個性化增材製造產品設計所需的設計要求清單，包括患者影像數據、手術方案、個性化增材製造產品要求（材料、結構、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿足產品預期用途的相關參數和要求。
患者影像數據應當包括滿足臨床需求的關鍵參數，記錄所使用軟件名稱和版本號，採取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，並明確可追溯性。採集患者影像數據時，要確保信息安全、完整，並採取可靠措施保護患者隱私。上述內容由影像科醫生簽字確認。
2.1.2設計開發驗證和確認
針對個性化增材製造醫療器械的數字化模型和製造加工品進行設計開發的驗證和確認。可以採用一種或多種方法驗證產品對解剖匹配性、生物力學性能等設計開發輸入和預期用途的滿足性。方法可以包括計算機模擬分析、實驗室檢測、臨床評估等。
當患者的數據在原驗證模型參數範圍之內，可以採取有限元分析等評價方法評估其風險。如果患者的解剖和病變範圍超過原設計要求，應當重新進行評估和驗證。對於超出已批准註冊範圍的特徵結構及參數應當另行註冊申報。
設計驗證和確認內容應當形成《個性化增材製造產品設計方案》，至少包含設計流程圖、材料要求、結構特徵、包裝方式、交付方式和時間、產品技術要求等內容及記錄。醫工交互團隊共同確認並簽字。
2.1.3設計開發的更改
在個性化增材製造產品的設計或生產過程中，應當充分考慮患者病情變化等因素導致設計不滿足輸入的情況。如果進行設計更改，應當提供充分的理由，再次由醫工交互團隊簽字確認。
2.2產品的交付
當個性化醫療器械產品製造完成後，在交付給臨床醫生時應當簽字確認並存檔。存檔內容包括個性化醫療器械的數字化模型、產品編號、患者標識等。
2.3產品的使用
從事個性化增材製造醫療器械產品的申請人與醫療機構應當制定相應的制度，並共同遵守：
2.3.1使用個性化醫療器械開展手術的醫療機構應當具有相應資質，必須在衛生主管部門認定的具有專業技術資格的醫療機構使用。臨床醫生至少應當具有從業經驗，並經過必要的培訓。
2.3.2個性化醫療器械僅用於需要使用個性化醫療器械的患者，患者或者其監護人應當簽署知情同意書。申請人及醫療機構有權獲得患者相應的數據信息，同時須保證相關信息安全。
2.3.3個性化醫療器械是基於患者的影像數據進行研製，臨床醫生應當保證患者全部原始數據的真實性、準確性和可用性。
2.3.4臨床醫生應當參與整體方案的設計，並對最終產品、配套手術工具及相關手術方案進行確認。
2.3.5未使用的個性化醫療器械由申請人負責收回，不得再用於臨床。
2.3.6申請人和醫療機構應當按照《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》有關規定開展個性化醫療器械不良事件監測工作。
在產品全生命週期中，申請人還應當完成以下內容：
2.3.7申請人應當建立數據庫，用於保存病患的數據信息，並由專人負責維護保管。除非得到患者及醫療機構的許可，申請人不得將數據提供給其他機構或個人。
2.3.8申請人應當建立控制程序，定期收集、評估個性化醫療器械臨床使用效果，用於改進產品性能和降低產品風險。應當建立個性化醫療器械的使用報告制度、信息追溯制度、再評價制度和終止產品應用制度。
2.3.9評價嚴重不良事件可以採用按照個性化醫療器械生產工藝文件，在同等生產加工條件下生產的個性化醫療器械樣品。申請人應當保存每個個性化醫療器械的設計生產資料，確保每個個性化增材製造產品的重現性。
（十三）產品的臨床評價要求
個性化增材製造醫療器械臨床評價的目標是為了獲得安全性和有效性數據，評價個性化增材製造醫療器械在治療特殊病例和特殊解剖部位疾患的作用。如通過臨床試驗評價產品安全性和有效性，臨床試驗應當符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）的相應要求，臨床試驗機構應當按要求在國家藥品監督管理局備案。
1. 無可替代產品情形
病源有限或標準化產品不適宜作為對照的，可以開展不少於10例的觀察研究，每個臨床機構應當開展不少於5例研究。可以和申請人以往的歷史數據進行綜合分析，符合本指導原則要求的可以納入統計。屬於臨床急需或罕見病情況的可以依據相關規定進行試驗。
應當注意對個性化增材製造產品特定安全性和有效性指標進行觀察。例如個性化醫療器械使用過程中發生的不良事件、使用過程中臨床醫生操作性能、植入假體的初始穩定性、患者的功能恢復及生存質量的早期改善等。
根據疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月，但該臨床病例應當給予持續跟蹤，直至臨床轉歸的穩定狀態。
2. 需要進行同類對照產品情形
如可設立陽性對照，則應當參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行非劣效性臨床試驗。
2.1入選、排除標準
對於需要進行臨床試驗的個性化增材製造醫療器械，其受試者應當嚴格遵從患者獲益的前提，從需要進行個性化醫療器械治療的患者人群中選出。申請人及臨床試驗機構應當根據申報產品的設計特徵及其適用範圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。
2.2受試者退出標準及退出受試者的處理
2.2.1退出標準
①受試者撤回知情同意書；
②嚴重違反驗證方案；
③研究者認為不再適合繼續進行臨床驗證者；
④在臨床驗證期間妊娠的婦女；
⑤受試者死亡；
⑥受試者失訪；
⑦申辦者要求終止驗證。
2.2.2退出受試者的處理
①最後一次生命體徵記錄、術後情況和局部體徵檢查資料、影像學檢查資料，記錄合併用藥和不良事件等；
②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；
③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩定。
④《醫療器械臨床試驗質量管理規範》規定的其他相關要求。
2.3個性化醫療器械植入手術操作執行要求
為降低手術植入環節的風險，應當針對不同部位的個性化醫療器械應用，建立手術操作的文本及圖示規範指導實施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術，以確保個性化醫療器械的精準安裝。
2.4臨床試驗持續時間與窗口期
臨床試驗的持續時間取決於安全性和有效性數據的獲取，針對個性化3D打印器械的孔隙結構利於骨長入形成遠期穩定的特點，臨床試驗可重點考量器械的初始穩定性，臨床試驗持續時間至少3個月。隨訪內容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估等。
2.5臨床試驗評價指標及判定標準
對於需進行臨床試驗的個性化醫療器械，根據植入部位不同，參考現有常規產品或根據病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標，並明確評估方法。主要評價指標是與試驗目的有本質聯繫的、能確切反映器械療效或安全性的指標。次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標。
2.6對照產品的選擇
對開展臨床試驗的個性化醫療器械，對照產品應當儘可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應症的療效已被證實並得到公認的等效產品。對照產品的材料、設計、適應症與試驗產品具有可比性，應當提供對照產品的選擇依據。
2.7統計分析方法
應當明示具體的統計分析方法以及統計分析軟件及版本。數據分析時應當考慮數據的完整性，所有簽署知情同意並使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏移數據的處理必須有科學依據和詳細說明。
臨床試驗的數據分析應當基於不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應當明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應當在方案中事先予以說明，並進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。
主要研究終點指標的分析應當同時在全分析集和符合方案集上進行，安全性指標的分析應當基於安全集。
臨床試驗數據的分析應當採用國內外公認的經典統計分析方法。臨床試驗方案應當明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應當有依據。
對於主要研究終點，統計結果需採用點估計及相應的95%可信區間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。
對驗證期間發生的所有有害事件的種類、嚴重程度、發生頻率及與驗證產品的關係將列表描述。
申請人應當提供基於所有臨床試驗數據的統計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。
3.個性化醫療器械根據其內在規律，可以採用臨床評價、動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風險評估。臨床評價可以依據風險要素進行設定，評估對風險要素的控制程度。
（十四）產品的不良事件歷史記錄
應當按要求收集、記錄、提交產品相關的不良事件歷史記錄。
（十五）產品說明書和標籤要求
產品說明書、標籤和包裝標識應當符合《醫療器械說明書和標籤管理規定》要求，還應當符合相關國家標準、行業標準的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫療器械 用於醫療器械標籤、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。
除已批准信息外，說明書和標籤中應當明確產品為個性化醫療器械，補充患者特徵標識、臨床醫生書面確認產品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。
三、審查關注點
應用本指導原則進行技術審評時，除審查用於骨、關節和口腔硬組織的無源植入性醫療器械產品的安全性和有效性外，還重點關注實現個性化產品設計、完成增材製造加工的能力和質量。
四、編寫單位
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫並負責解釋。
