▶君實生物的腫瘤新藥研發主要有兩個方向。一是新藥開發，第二是聯合用藥， 有我們非常看好的抗BTLA單抗、抗TIGIT抗體、JS009、血管抑制劑、抗Trop2單抗等。
▶ 以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫治療雖然廣譜，但每個瘤種的有效性還有很大的提升空間。近幾年，研發人員已經意識到原發性耐藥和獲得性耐藥是免疫治療需要解決的主要問題。這兩類患者在接受免疫治療的總體人群中佔比非常高，達到70%以上。
▶ 從陳列平教授身上我獲得的最大啟示是：科學家要甘於寂寞，腳踏實地做基礎研究和轉化醫學研究。
整理 | 毛冬蕾
君實生物通過內部開發與外部合作相結合的形式，建立了一條涵蓋21個藥物的產品管線，其中19個為創新藥，2個為生物類似藥，覆蓋抗腫瘤、自身免疫、代謝類疾病、神經系統疾病和抗感染疾病領域。
在本期訪談中，我們繼續邀請君實生物副總經理姚盛博士談談除了特瑞普利單抗，公司其他研發管線藥物及全球腫瘤免疫療法的發展趨勢。（延伸閱讀：君實姚盛：小適應症+大適應症齊頭並進的PD-1臨床開發策略（上））
姚盛博士2002年底加入梅奧醫學院約翰·霍普金斯醫學院和耶魯大學陳列平教授實驗室從事博士後研究。2004年他隨同陳列平教授加入約翰·霍普金斯醫學院。在陳教授實驗室工作的8年裡，姚博士見證了腫瘤免疫這個交叉學科的發展過程。在2012年PD-1抗體進入國外臨床開發時，他加入君實生物，主要負責臨床候選物和轉化醫學研究。訪談最後，姚盛博士還談到與陳教授的師生情誼和回國創業的感悟，其真誠質樸的講述令人深受感動。
全球腫瘤免疫發展兩大趨勢
問：姚盛博士，您好！除了特瑞普利單抗，腫瘤藥研發管線的其他在研藥物中，還有哪些最值得分享的？
姚盛：君實生物的腫瘤新藥研發主要有兩個方向。一是新藥開發，有我們非常看好的抗BTLA單抗、抗TIGIT抗體、JS009等。這些靶點與PD-1有很多同源性，都是重要的免疫檢查點。其配體在腫瘤的表達分佈、誘導機制和PD-L1不同，在臨床開發階段很有可能需要篩選腫瘤配體陽性或T細胞受體陽性的患者，有針對性地對這類患者展開臨床研究。這些新興產品都是首創新藥，在標記物選對的情況下，會有非常好的臨床應用前景。
第二是聯合用藥。從免疫機制的角度考慮主要有三種思路，第一種是鬆開“手閘”、“腳剎”，通過BTLA、TIGIT等檢查點解除癌細胞對免疫系統的抑制；第二種是踩下“油門”，IL-2、IL-21等藥物可用於激活免疫反應；第三種是加入“潤滑油”，運用血管抑制劑改善許多瘤種，包括肺癌和肝癌的免疫微環境，增加淋巴細胞的浸潤，讓T細胞在活化後更容易地進入腫瘤。公司去年引進了VEGF安維汀生物類似藥，我們將在多個瘤種探索它與PD-1的聯用療效。此外，我們認為免疫治療和靶向治療也非常值得探索，去年引進了ADC藥物抗Trop2單抗。當腫瘤患者自身免疫系統較差，靶向治療能夠在大量減輕腫瘤負荷的同時釋放抗原，且系統毒性很小。
君實生物研發管線
問：PD-1單抗和BTLA單抗都選擇在中美進行臨床試驗，想請您分享一下君實生物在國際化佈局方面的想法？
姚盛：君實生物的整體戰略是立足中國，佈局全球。我們管線上的“源創”藥物都遵循國際標準研發，符合國際和國內同步申報要求。
在不同國家進行臨床申報和臨床執行能夠形成優勢互補，以BTLA單抗中美雙報為例。國外在早期臨床獲批方面比國內要快一些，國外的爬坡試驗會先開始，為國內研究提供安全性數據基礎，減少爬坡設置的劑量組。國外研究者在探索性研究方面經驗比較豐富，有助於下一步擴展試驗的設計。如果有一定方向，這時在國內開展探索性研究就顯示出速度優勢。現在國內臨床獲批的時間也逐漸縮短，研究者也開始注重探索性研究，相信很快中外藥物申報就能夠真正實現“無時差”。
問：請您分析一下2018年到現在腫瘤免疫的全球進展有哪些變化？
姚盛：主要有兩個方面的變化，首先是腫瘤免疫的適應症進一步拓展，其次是各種免疫療法的探索。
以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫治療雖然廣譜，但每個瘤種的有效性還有很大的提升空間。近幾年，研發人員已經意識到原發性耐藥和獲得性耐藥是免疫治療需要解決的主要問題。原發性耐藥指的是患者用藥後從一開始就沒有免疫反應，獲得性耐藥指的患者開始有反應，後來又沒反應了。這兩類患者在接受免疫治療的總體人群中佔比非常高，達到70%以上。
對於原發性耐藥，很多時候是缺乏抗腫瘤免疫反應（也是常說的冷腫瘤），或者腫瘤裡有其他抑制性機制佔主導，需要我們根據具體機制，探索激活免疫反應的方法，比如採用靶向治療、常規系統放化療或局部治療聯合治療。對於獲得性耐藥，患者表現出了抗腫瘤免疫反應，我們需要針對逃逸機制採用相應的聯合治療。目前常見的兩種開發策略，一是選擇與現有藥物的聯合，另一個是通過臨床研究發現新的抑制機制，開發新靶點藥物。
剛才我也提到了君實生物在腫瘤免疫領域的佈局，通過對轉化醫學研究的不斷投入，發現疾病特異的特徵，從而開發出新的療法、新的藥物。
問：除了腫瘤免疫之外，請您點評一下君實生物最快進展的品種。
姚盛：除了PD-1單抗，治療自身免疫性疾病的阿達木單抗（修美樂生物類似物）是我們管線上進展最快的品種。上市申請已於去年獲NMPA受理。其次，公司自主研發治療高血脂的PCSK9藥物已完成Ⅱ期臨床試驗入組，正在啟動Ⅲ期臨床研究的籌備工作。此外，剛剛提到的血管抑制劑安維汀生物類似藥將於今年開展Ⅲ期臨床試驗。這是我預計公司最先上市的幾個產品。
貼近疾病，從臨床問題著手
問：您曾師從耶魯大學的陳列平教授在梅奧醫學院、約翰·霍普金斯醫學院和耶魯大學人類和轉化免疫學系工作，李寧博士說，您是陳教授最優秀和最喜歡的學生之一，陳教授對您帶來了哪些影響？
姚盛：2002年12月，我加入陳老師的實驗室。1999年陳列平教授發現克隆了B7-H1分子，同時闡述了其可能的免疫抑制功能（小編注：也就是日後大名鼎鼎的PD-L1）。
2002～2005年，陳列平教授連續發表文章，發現PD-L1在許多實體瘤上高表達，證明PD-1和PD-L1的封閉抗體可增強腫瘤免疫反應，並在動物模型中證明其治療腫瘤的作用，奠定了以後所有PD-1藥物的臨床開發策略和理論基礎。
能夠成為陳老師的學生，我覺得很幸運。他對我的學術研究以及後來進入製藥行業都產生了巨大的影響。從他身上我獲得的最大啟示是：科學家要甘於寂寞，腳踏實地做基礎研究和轉化醫學研究。其實在很長一段時間內，PD-1/ PD-L1都不為人知。陳老師沒有選擇熱門領域，而是一步步把基礎科學做好，為轉化醫學研究打好基礎，然後再迅速推進臨床，瞭解機制模型在臨床應用中與疾病的關聯。想更貼近疾病，就需要從臨床問題著手，到病人中去尋找答案。
我在陳老師的實驗室工作到2010年，之後進入製藥行業的Amplimmune公司。這段經歷讓我認識到如何從基礎研究推進到臨床開發階段，參與藥品開發的整個歷程，包括：如何應用我在實驗室積累的基礎醫學和轉化醫學優勢，如何更快地篩選體內體外綜合模型，如何篩選到最好的臨床候選物等等。這段履歷對於我現在從事的工作來說也是非常重要的。
問：既能懂得臨床前實驗室，又能在臨床中找到問題，國內新藥研發領域能把這兩個問題銜接起來的人不太多呢。
姚盛：是的，也可以理解。陳老師成為最早做轉化醫學研究的科學家之一，這與他特殊的研究背景有關。他原來是一名腫瘤科醫生，後來在藥企從事研發工作，又回到大學實驗室做基礎研究，這些經歷讓他對於腫瘤基礎研究和藥物研發的視角變得非常全面和獨特，從而也影響到了我的研究視角。
國內的大部分臨床專家需要承擔臨床工作和臨床科研兩方面的任務壓力，時間非常有限。不過現在國內也開始重視MD、PHD的培養，這類人才確實能夠比較敏銳地看到臨床問題，有很紮實的技術科研、轉化科研的技能，結合起來才能使轉化醫學和藥物開發推進得更快。
君實生物實驗室
問：您作為轉化醫學負責人，如何跟公司的其他部門銜接與合作？
姚盛：我有兩部分工作職責：一是臨床前的管線開發。對於自主研發藥物，我需要和臨床前團隊探討決定候選物。對於權益引進項目，我會和管理層討論對哪些引進的候選產品做調研和評估。一旦臨床候選物確認，就意味著產品的開發時間表大致確定，很難再調轉船頭。所以這一步非常關鍵。
在臨床前，我們很重視體外和體內實驗結合。體外實驗幫助我們通過功能性篩選，找到具有最佳理化性質的、最穩定的，同時有最好體外功能的候選物。當體外實驗指標都很接近的時候，體內實驗往往會呈現出很多差別。不論是自研還是引進藥物，單藥還是聯合用藥，我們都會做體內藥效實驗。擁有自己的動物房，我們有能力，也願意花時間做體內動物模型評估，瞭解藥物是否符合機制，效果是否好。如果一個藥物經驗證在體內安全有效，將大大增加產品開發的成功率。
第二個主要職責是轉化醫學工作。我需要參與臨床試驗設計及研究結果分析，和臨床團隊交流較多。也會和研究者討論方案，他們更瞭解哪些臨床問題亟待解決。
所以總的來看，轉化醫學的工作涉及到各個部門的協調，從臨床前推進到臨床轉化，再根據試驗數據，將抑制機制等分析結果運用到下一步的臨床設計中，形成一個良性循環。通過轉化醫學研究，我們想要找到高反應人群，及什麼樣的臨床指標能夠幫助我們預測，以便更精準地治療病變。同時，也要在不響應的病人裡找到新的抑制機制指導臨床開發和聯合用藥。對機制和科學的探索始終貫穿著我們管線藥物的全生命週期。
問：您剛才提到的體內和體外試驗都屬於君實生物自有的研發平臺技術，想請您介紹一下整體的抗體開發平臺情況，有什麼門檻和優勢？
姚盛：君實生物擁有完整的、覆蓋蛋白藥物全生命週期技術體系。依託內部技術力量，我們掌握了從早期靶點開發，到候選物篩選、優化、工藝開發，直至抗體生產的所有技術。
控制住所有的關鍵環節，使我們能夠將目光放長遠，以產品上市為目標進行藥物開發。在早期選擇臨床候選物時，就考慮產量、穩定性、可開發性等因素，降低臨床和生產階段的風險。基於自有的生產技術（培養基技術），以及33000升的大規模產能支持，不論是創新藥還是生物類似藥，我們都能夠進一步降低成本，實現為患者提供可及、可負擔的高質量治療選擇。
君實生物上海臨港生產基地內景
問：從參與創業到今天，您從一位實驗室科學家轉變成藥物開發工程師。加入君實生物這些年，您最大的感受是什麼？
姚盛：從2014年到現在，中國新藥研發生態和整體水平有了突飛猛進的變化。國家對基礎設施和人才結構做了大量投入，國內腫瘤的治療方法、轉化醫學以及臨床研究都有巨大突破。特別是監管法規對創新藥的支持和加速審評，我們迎來了鼓勵創新的最好時代。
回顧這五年，回國創業這條路是做了非常正確和幸運的選擇。我為自己能參與到國內腫瘤新藥的研發大潮中深感自豪，也看好今後十年抗腫瘤藥物的開發前景。
～本文特別感謝陳列平教授和
李寧博士的指導和審閱～
總第1018期
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