萜類化合物廣泛存在於自然界，目前已發現超過55000種，它們在人類的日常生活中扮演著重要角色，如作為香料、香水、激素和甾體藥物等等。學術界現普遍認為萜類化合物的生源合成是從簡單的異戊二烯開始的（下圖a），並通過“兩相途徑（two-phase approach）”完成——即碳正離子環化的環化酶相（cyclase phase）和C-H鍵氧化的氧化酶相（oxidase phase）。但目前鮮有合成化學家成功應用這種途徑實現萜類化合物的仿生合成，儘管可以通過模擬環化酶相高效地製備許多複雜的萜類化合物，如虎皮楠生物鹼和Sophoradiol等。但這種仿生方式僅限於“由頭到尾的環化（head-to-tail cyclization）”，即通過專屬性的椅式過渡態構築十氫化萘骨架（如
7）。另一方面，“由尾到頭的環化（tail-to-head cyclization）”可以構築多樣性的萜類骨架，但碳正離子中間體很可能會發生E1消除或SN1反應而導致環化過程提前終止。因此，即使合成最簡單的萜類化合物，也難以控制區域異構和非對映異構，並且官能團兼容性較差。
萜類生源合成和仿生合成的示例。圖片來源：Nat. Chem.
2009年，P. S. Baran課題組採用兩相途徑並模擬了氧化酶相，以便在最低官能團化的碳環上實現C-H鍵氧化（Nature, 2009, 459, 824–828），但是反應的底物範圍窄，也不適合後續的C-C鍵構築。近日，在美國斯坦福大學長期從事環異構化反應研究的Barry M. Trost教授（點擊查看介紹）及其研究團隊給出了一個較為普適的解決方案——將環化和氧化的順序調換一下。首先，將氧化酶相前置，因為在複雜體系上進行後期氧化（late-stage oxidation）是比較困難的，後者往往需要冗餘的氧化還原操作；其次，預先構築的手性含氧官能團也便於後面環化酶相的C-C鍵構築，同時也有利於立體化學的控制。基於這種新合成思維，B. M. Trost教授團隊首次完成了幾種萜類化合物的全合成，相關結果發表在Nature Chemistry 上。
鈀催化環化策略在tremulanes合成上的應用。圖片來源：Nat. Chem.
不過，策略歸策略，能否通過戰術（合成方法學）實現是另一回事。比如，鈀催化的環化反應雖然可以避免陽離子環化的一些副反應，但在π-酸性催化劑下，含氧官能團（如羥基、羰基、醚鍵等）相對於不飽和C-C鍵往往是很好的親核試劑，因此是否能順利發生多環化且保持這些官能團尚不可知。儘管早在1993年，B. M. Trost課題組就已經報道了鈀催化的多烯環異構化反應（下圖a，J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 12491–12509; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9421–9438），該反應可以構築6個新的C-C鍵和7個環並且兼容含氧官能團。與相關的分子內Heck反應相比，該反應顯示很高的原子經濟性和步驟經濟性。然而，由於缺乏合適的合成策略，因此它的潛力一直被低估也沒有應用在天然產物的合成上。
B. M. Trost課題組早期發展的鈀催化多烯環異構化反應。圖片來源：Nat. Chem.
為了將上述方法學應用在萜類化合物的合成上，研究人員對該反應條件進行優化。在篩選了一系列催化劑後，發現在Pd2(dba)3•CHCl3/P(o-tol)3體系下反應效果最佳，以73%的收率得到環化產物31和32（d.r. = 9:1）。此外，該反應能夠耐受多種含氧基團，如縮酮、酯基以及遊離的羥基。值得一提的是，遊離羥基對於獲得良好的d.r.值是必不可少的。儘管目前尚不清楚確切的機理，但它可能涉及到羥基的導向作用或O-叔丁基二甲基甲硅烷基（OTBS）的空間位阻。如上圖b所示，研究人員提出可能的反應機理：首先是Pd（0）原位生成Pd（II）氫化物，然後對炔基進行加成（hydropalladation），隨後經歷兩次環化（carbopalladations），最後在末端甲基上進行β-H消除，得到雙環1,3,6-三烯。
環異構化反應的優化。圖片來源：Nat. Chem.
在最優條件下，研究人員以縮酮21（從廉價易得的丙炔醇以100 g規模一步製備）為起始原料，在n-BuLi和氯甲酸甲酯的條件下，得到單酯化產物33。隨後在ZnMe2/ProPhenol的對映選擇性催化下，末端炔烴與位阻較大的脂肪醛34進行加成得到22（> 6 g的規模）。值得一提的是，配體ProPhenol可以94%的收率回收再利用且不會明顯降低反應活性或對映選擇性。接著，在上述優化條件下，以8 g的規模實現鈀催化的環異構化得到31，用催化量的TsOH原位轉縮酮化/內酯化，以65％的收率、8：1的d.r.值得到關鍵中間體35。再經Buchwald發展的共軛還原體系以克級規模得到內酯36（d.r. > 20:1），最後經鹽酸處理，僅需5步便能以克級規模製備(+)-conocenolide C。而(+)-conocenolide C在仲醇的存在下，選擇性地在伯烯丙基醇上發生乙酰化得到(+)-10-acetoxy-conocenolide C。此外，中間體
35也可以通過羥基化/原位TBS保護後以51%的總收率、4：1的d.r.值得到硅醚38，再經上述共軛還原和酸處理便可製備(+)-conocenolide E，收率81%。
Conocenolide C等化合物的合成。圖片來源：Nat. Chem.
為了進一步顯示該策略的更大應用潛力，研究人員對更為複雜的tremulane家族化合物進行了合成，因為它們含有一個在合成上很有挑戰性的5-7稠環。起初，研究人員想直接通過
36的羰基自由基對未活化的末端烯烴進行7-exo-環化，但是並未成功，這可能是由於五元環內酯難以進行單電子轉移還原。通過文獻調研，發現Reisman等人曾用酰基硒作為酰基自由基前體（Org. Lett., 2018, 20, 3793–3796），在AIBN作為引發劑、TMS3SiH作為氫源的條件下構築環系化合物。受此啟發，研究人員先將內酯36水解並轉化為酰基硒化合物39，在Et3B/空氣作為引發劑、TMS3SiH作為氫源的條件下構築了5-7稠環40，儘管觀察到幾乎等量的8-endo-環化產物。用鹽酸處理後，能夠以40%的收率得到(+)-10,11,12-trihydroxytremulenone 26。鑑於5-8稠環廣泛存在於萜類化合物和相關藥物中，於是，研究人員嘗試選擇性地製備八元環。當羥基被TBS保護後，8-endo環化便成了優勢反應，這可能是由於在垂懸的烯烴末端碳上進行自由基加成時具有有利的構型。但也有可能是酰基自由基43通過7-exo-trig環化得到中間體44，隨後發生3-exo-trig環化得到45，然後開環並攫取氫原子形成八元環產物27 。
自由基反應構築5–7和5–8稠環。圖片來源：Nat. Chem.
總結
B. M. Trost課題組通過改變萜類化合物兩相生源合成途徑的順序，簡化了萜類化合物的合成步驟，從炔丙醇出發，僅需5-8步便可高效地完成四個倍半萜的全合成（
23-26）。該反應的關鍵在於鈀催化的多烯炔環異構化反應，不僅可以耐受多種含氧官能團，而且還可以通過它們來促進反應的進行。該策略為仿生兩相合成提供了可行的替代方法，期望未來可以應用於更多萜類化合物的合成中。Total synthesis of terpenes via palladium-catalysed cyclization strategy
Barry M. Trost , Chang Min
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0439-y
導師介紹
Barry M. Trost
https://www.x-mol.com/university/faculty/433
（本文由峰千朵供稿）
閱讀更多 X一MOL資訊 的文章
