還記得不久前筆者介紹的餘金權教授團隊的新工作嗎？他們利用遠程導向模板和降冰片烯對喹啉/異喹啉類底物兩個相鄰位點的遠程C-H鍵進行區分和選擇性官能團化（Nat. Chem.,
2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0424-5，點擊閱讀詳細）。其實在最近30年裡，還有一類反應——脫羧偶聯——與C-H鍵活化（尤其是位置和立體選擇性C-H鍵活化）共同代表了當今有機方法學研究的熱門方向，在快速構建傳統方法難以形成的C-C鍵、加快生物活性分子的後期修飾等方面起到重要作用。雖然兩者都可以通過過渡金屬（如Pd）催化進行，但兩者也有明顯的區別，比如通常在溫和、中性或還原性條件下進行的脫羧偶聯的催化循環是以零價鈀Pd(0)為起點的，而C-H鍵官能團化的催化循環則是以二價鈀Pd(II)為起點的。因此，儘管針對這兩個方向獨立開展的研究非常多，但如何通過簡單而富有創造性的手段聯繫兩者卻鮮有報道，尤其是既要發生脫羧過程又要實現位點選擇性的C-H鍵活化更是頗具挑戰。其中最難的要數遠程的對位C-H鍵精準活化（下圖），主要有以下幾方面原因：（一）具有親核性的富電子芳烴通常會產生鄰/對位官能團化的混合物；（二）即使可以在模板的協助下實現對位選擇性C-H鍵官能團化，但引入模板、脫除模板操作繁瑣，從而限制其應用；（三）催化劑控制的對位選擇性C-H鍵官能團化也僅僅侷限於缺電子的吡啶和芳烴；（四）可能需要特殊的條件來實現對位選擇性C-H鍵官能團化，如硫基自由基。
對位選擇性C-H官能團化的策略。圖片來源：Nat. Chem.
近日，美國堪薩斯大學的Ryan A. Altman教授和俄勒岡州立大學的Paul Ha-Yeon Cheong教授等研究者合作發展了一種簡單的反應體系，可實現苄基親電試劑的脫羧偶聯和對位選擇性C-H鍵官能團化的完美結合，而其中起決定性作用的竟然是——鹼。在沒有鹼存在（或有無機鹼或弱鹼性胺存在）的條件下主要是發生脫羧偶聯得到苄基化產物，而在合適有機鹼（例如三乙胺）的作用下會先發生鈀催化的去芳構化再通過不可逆的1,5-氫遷移重芳構化得到對位芳基化產物，該機理此前從未有人報道。相關結果發表在Nature Chemistry 上。
Ryan A. Altman教授及本工作示例。圖片來源：堪薩斯大學及Nat. Chem.
為何有機鹼對該反應進行的方向如此關鍵？首先，研究人員對鹼進行了篩選（下圖），發現三個現象：第一，在沒有鹼或使用無機鹼的條件下幾乎不能檢測到芳基化產物2，主要是苄基化產物3；第二，採用有機鹼後基本都能得到芳基化產物2，但有機鹼的鹼性和位阻對反應的選擇性影響很大，pKa在4.0-8.0之間的弱鹼（如吡啶、N,N-二甲基苯胺）或大位阻的鹼（如iPr2NEt）主要生成苄基化產物3，而pKa在8.0-10.5之間的小位阻強鹼（如Et3N、DMAP、nPr3N、TMEDA）則能以較高的收率得到芳基化產物2，這也被後續用三乙胺/吡啶混合的兩個比例（1/4和4/1）對反應無影響所證實，而構象限制的鹼（如喹啉）只能以低收率得到2；第三，使用Et3N的選擇性和收率都是最高的，但進一步研究發現降低Et3N的量（< 0.25 eq.）會導致選擇性顯著降低，但是增加Et3N的量（> 1.0 eq.）並不能提高收率。最後研究人員將最佳反應條件鎖定為2.5 mol% Pd(PPh3)4、1.0 eq. Et3N、1,4-dioxane和100 °C。
鹼控制選擇性。圖片來源：Nat. Chem.
在最優條件下，研究人員對反應底物進行了拓展（下圖）。他們發現：（1）對於鄰位取代的底物，取代基的電性和位阻對反應沒有本質的影響，均能以較高的收率和優異的選擇性得到對位芳基化產物（6a-6i），這表明該反應的選擇性是由Et3N決定的，而與取代基無關；（2）間位取代會降低反應的選擇性和收率（
6j-6l），這可能是由於間位取代基的位阻不利於對位α,α-二氟酮烯醇的進攻。當兩個間位均被取代時，只能得到苄基化產物（7m）；（3）對位被取代時只能得到苄基化產物（7n-7o）；（4）對於酮部分的取代基，無論是芳環、雜芳環以及環烷基，都能以較高的收率選擇性地得到對位芳基化產物（9a-9f）；（5）底物也不侷限於α-芳基-α,α-二氟酮，α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈類衍生物也能兼容該反應（11a-11f），以較高的收率和優異的選擇性得到目標產物（11f除外），只是需要使用更強的鹼N-叔丁基-N’,N’,N’’,N’’-四甲基胍（tBu-TMG），值得注意的是，α-氟-α-烷基酮也能生成對位芳基化產物（11g），儘管收率較低，但α,α-二甲基酮底物只能得到苄基化產物（11h）。
底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.
隨後，研究人員提出了可能的反應機理：首先Pd(0)催化劑與底物發生氧化加成產生Pd-苄基羧酸鹽離子對，脫羧後產生C-結合的Pd-烯醇鹽絡合物和O-結合的Pd-烯醇鹽絡合物，兩者為互變異構體；其中C-結合的Pd-烯醇鹽絡合物發生不可逆的還原消除生成苄基化產物3，而O-結合的Pd-烯醇鹽絡合物在對位生成可逆的C-C鍵，即去芳構化的中間體，之後在鹼的作用下發生1,5-氫遷移得到芳基化產物2。
假設的機理。圖片來源：Nat. Chem.
但是，在提出上述機理之前，研究人員對Et3N為何能對選擇性起這麼關鍵的作用還不是很清楚，因此他們設計了交叉驗證、同位素標記、動力學同位素效應（KIE）和計算研究。首先，要弄清楚Pd-苄基羧酸鹽離子對是否存在。將等摩爾的底物1和12在標準條件下進行反應，觀察到四種芳基化產物，這說明Pd-苄基羧酸鹽離子對是存在的。其次，對位的氫是否會遷移到苄位？將對位氘代的底物13置於標準條件下進行反應，發現氘原子全部轉移到苄位生成14，另外，在等摩爾混合底物13和15的反應中也觀察到同樣的現象，說明氫遷移發生在C-C鍵形成之後。最後，底物1在氘代甲醇中反應並不能檢測到相應的苄位氘代產物，這與之前很多C-H鍵官能團化反應不同，說明該反應可能不涉及可逆的C-H鍵活化、和/或Pd-H和Pd-Ar中間體。同時苄位和對位的動力學同位素效應實驗也表明C-H鍵斷裂（即氫遷移）不是該反應的決速步（下圖d）。綜合來看，決速步應該是在C–Hpara鍵斷裂和C–Hbenzyl鍵形成之前。
機理實驗。圖片來源：Nat. Chem.
那麼為何只有Et3N之類的位阻和鹼性兼得的鹼才能有效地促進對位選擇性呢？研究人員進行了大量的計算研究，發現多數情況下胺-鈀配位的過渡態相對於膦-鈀配位的過渡態在動力學上是不利的（> 2.5kcal/mol），這說明鹼並不是通過調節配位數來影響選擇性的，而是作為鹼捕獲隱蔽的中間體。尤其是芳基化過渡態（Arylation-TS）在動力學上比苄基化過渡態（Benzylation-TS）有利（23.6 kcal mol-1vs 27.7 kcal mol-1），當前者沿著芳基化路徑進行時，會產生含有酸性次甲基（位於氟烷基和兩個烯丙基之間）的去芳構化中間體，只有當鹼的pKa值大於吡啶時，例如在三烷基胺存在下（26.5 kcal mol-1 for Me3N），才能有效地去質子化使該中間體重芳構化生成產物。而沒有鹼或使用不恰當的鹼時，則沿著苄基化發展的是動力學上有利的。對於α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈類底物為何需要更強的鹼（如TMG 或tBu-TMG），這是因為所形成的去芳構化中間體的次甲基酸性相對較弱，需要更強的鹼才能去質子化和重芳構化。另外，計算研究表明α,α-二烷基酮化合物在動力學上更有利於生成苄基化產物。同時也解釋了該反應的優異對位選擇性是源於苄基陽離子無法將電荷分散到間位，以及在鄰位形成C-C鍵所需的苄基和烯醇單元的不利取向。
關鍵步驟的能量計算。圖片來源：Nat. Chem.
總結
該研究團隊發展了一種將脫羧偶聯和遠程C-H鍵精準活化相結合的方法學，並且只需要簡單的胺類鹼就能實現這種轉化，而不需要導向基團或鰲合控制的配體。同時，研究人員對機理進行了大量研究，提出一種全新的機理，即通過去芳構化中間體活化原本惰性的C-H鍵，由於該C-H鍵是酸性的，因此在適當有機鹼的作用下就可以發生1,5-氫遷移重新芳構化而得到對位芳基化產物。
Connecting remote C–H bond functionalization and decarboxylative coupling using simple amines
Francisco de Azambuja , Ming-Hsiu Yang, Taisiia Feoktistova, Manikandan Selvaraju, Alexander C. Brueckner, Markas A. Grove, Suvajit Koley, Paul Ha-Yeon Cheong , Ryan A. Altman
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0428-1
（本文由峰千朵供稿）
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