还记得不久前笔者介绍的余金权教授团队的新工作吗？他们利用远程导向模板和降冰片烯对喹啉/异喹啉类底物两个相邻位点的远程C-H键进行区分和选择性官能团化（Nat. Chem.,
2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0424-5，点击阅读详细）。其实在最近30年里，还有一类反应——脱羧偶联——与C-H键活化（尤其是位置和立体选择性C-H键活化）共同代表了当今有机方法学研究的热门方向，在快速构建传统方法难以形成的C-C键、加快生物活性分子的后期修饰等方面起到重要作用。虽然两者都可以通过过渡金属（如Pd）催化进行，但两者也有明显的区别，比如通常在温和、中性或还原性条件下进行的脱羧偶联的催化循环是以零价钯Pd(0)为起点的，而C-H键官能团化的催化循环则是以二价钯Pd(II)为起点的。因此，尽管针对这两个方向独立开展的研究非常多，但如何通过简单而富有创造性的手段联系两者却鲜有报道，尤其是既要发生脱羧过程又要实现位点选择性的C-H键活化更是颇具挑战。其中最难的要数远程的对位C-H键精准活化（下图），主要有以下几方面原因：（一）具有亲核性的富电子芳烃通常会产生邻/对位官能团化的混合物；（二）即使可以在模板的协助下实现对位选择性C-H键官能团化，但引入模板、脱除模板操作繁琐，从而限制其应用；（三）催化剂控制的对位选择性C-H键官能团化也仅仅局限于缺电子的吡啶和芳烃；（四）可能需要特殊的条件来实现对位选择性C-H键官能团化，如硫基自由基。
对位选择性C-H官能团化的策略。图片来源：Nat. Chem.
近日，美国堪萨斯大学的Ryan A. Altman教授和俄勒冈州立大学的Paul Ha-Yeon Cheong教授等研究者合作发展了一种简单的反应体系，可实现苄基亲电试剂的脱羧偶联和对位选择性C-H键官能团化的完美结合，而其中起决定性作用的竟然是——碱。在没有碱存在（或有无机碱或弱碱性胺存在）的条件下主要是发生脱羧偶联得到苄基化产物，而在合适有机碱（例如三乙胺）的作用下会先发生钯催化的去芳构化再通过不可逆的1,5-氢迁移重芳构化得到对位芳基化产物，该机理此前从未有人报道。相关结果发表在Nature Chemistry 上。
Ryan A. Altman教授及本工作示例。图片来源：堪萨斯大学及Nat. Chem.
为何有机碱对该反应进行的方向如此关键？首先，研究人员对碱进行了筛选（下图），发现三个现象：第一，在没有碱或使用无机碱的条件下几乎不能检测到芳基化产物2，主要是苄基化产物3；第二，采用有机碱后基本都能得到芳基化产物2，但有机碱的碱性和位阻对反应的选择性影响很大，pKa在4.0-8.0之间的弱碱（如吡啶、N,N-二甲基苯胺）或大位阻的碱（如iPr2NEt）主要生成苄基化产物3，而pKa在8.0-10.5之间的小位阻强碱（如Et3N、DMAP、nPr3N、TMEDA）则能以较高的收率得到芳基化产物2，这也被后续用三乙胺/吡啶混合的两个比例（1/4和4/1）对反应无影响所证实，而构象限制的碱（如喹啉）只能以低收率得到2；第三，使用Et3N的选择性和收率都是最高的，但进一步研究发现降低Et3N的量（< 0.25 eq.）会导致选择性显著降低，但是增加Et3N的量（> 1.0 eq.）并不能提高收率。最后研究人员将最佳反应条件锁定为2.5 mol% Pd(PPh3)4、1.0 eq. Et3N、1,4-dioxane和100 °C。
碱控制选择性。图片来源：Nat. Chem.
在最优条件下，研究人员对反应底物进行了拓展（下图）。他们发现：（1）对于邻位取代的底物，取代基的电性和位阻对反应没有本质的影响，均能以较高的收率和优异的选择性得到对位芳基化产物（6a-6i），这表明该反应的选择性是由Et3N决定的，而与取代基无关；（2）间位取代会降低反应的选择性和收率（
6j-6l），这可能是由于间位取代基的位阻不利于对位α,α-二氟酮烯醇的进攻。当两个间位均被取代时，只能得到苄基化产物（7m）；（3）对位被取代时只能得到苄基化产物（7n-7o）；（4）对于酮部分的取代基，无论是芳环、杂芳环以及环烷基，都能以较高的收率选择性地得到对位芳基化产物（9a-9f）；（5）底物也不局限于α-芳基-α,α-二氟酮，α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈类衍生物也能兼容该反应（11a-11f），以较高的收率和优异的选择性得到目标产物（11f除外），只是需要使用更强的碱N-叔丁基-N’,N’,N’’,N’’-四甲基胍（tBu-TMG），值得注意的是，α-氟-α-烷基酮也能生成对位芳基化产物（11g），尽管收率较低，但α,α-二甲基酮底物只能得到苄基化产物（11h）。
底物拓展。图片来源：Nat. Chem.
随后，研究人员提出了可能的反应机理：首先Pd(0)催化剂与底物发生氧化加成产生Pd-苄基羧酸盐离子对，脱羧后产生C-结合的Pd-烯醇盐络合物和O-结合的Pd-烯醇盐络合物，两者为互变异构体；其中C-结合的Pd-烯醇盐络合物发生不可逆的还原消除生成苄基化产物3，而O-结合的Pd-烯醇盐络合物在对位生成可逆的C-C键，即去芳构化的中间体，之后在碱的作用下发生1,5-氢迁移得到芳基化产物2。
假设的机理。图片来源：Nat. Chem.
但是，在提出上述机理之前，研究人员对Et3N为何能对选择性起这么关键的作用还不是很清楚，因此他们设计了交叉验证、同位素标记、动力学同位素效应（KIE）和计算研究。首先，要弄清楚Pd-苄基羧酸盐离子对是否存在。将等摩尔的底物1和12在标准条件下进行反应，观察到四种芳基化产物，这说明Pd-苄基羧酸盐离子对是存在的。其次，对位的氢是否会迁移到苄位？将对位氘代的底物13置于标准条件下进行反应，发现氘原子全部转移到苄位生成14，另外，在等摩尔混合底物13和15的反应中也观察到同样的现象，说明氢迁移发生在C-C键形成之后。最后，底物1在氘代甲醇中反应并不能检测到相应的苄位氘代产物，这与之前很多C-H键官能团化反应不同，说明该反应可能不涉及可逆的C-H键活化、和/或Pd-H和Pd-Ar中间体。同时苄位和对位的动力学同位素效应实验也表明C-H键断裂（即氢迁移）不是该反应的决速步（下图d）。综合来看，决速步应该是在C–Hpara键断裂和C–Hbenzyl键形成之前。
机理实验。图片来源：Nat. Chem.
那么为何只有Et3N之类的位阻和碱性兼得的碱才能有效地促进对位选择性呢？研究人员进行了大量的计算研究，发现多数情况下胺-钯配位的过渡态相对于膦-钯配位的过渡态在动力学上是不利的（> 2.5kcal/mol），这说明碱并不是通过调节配位数来影响选择性的，而是作为碱捕获隐蔽的中间体。尤其是芳基化过渡态（Arylation-TS）在动力学上比苄基化过渡态（Benzylation-TS）有利（23.6 kcal mol-1vs 27.7 kcal mol-1），当前者沿着芳基化路径进行时，会产生含有酸性次甲基（位于氟烷基和两个烯丙基之间）的去芳构化中间体，只有当碱的pKa值大于吡啶时，例如在三烷基胺存在下（26.5 kcal mol-1 for Me3N），才能有效地去质子化使该中间体重芳构化生成产物。而没有碱或使用不恰当的碱时，则沿着苄基化发展的是动力学上有利的。对于α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈类底物为何需要更强的碱（如TMG 或tBu-TMG），这是因为所形成的去芳构化中间体的次甲基酸性相对较弱，需要更强的碱才能去质子化和重芳构化。另外，计算研究表明α,α-二烷基酮化合物在动力学上更有利于生成苄基化产物。同时也解释了该反应的优异对位选择性是源于苄基阳离子无法将电荷分散到间位，以及在邻位形成C-C键所需的苄基和烯醇单元的不利取向。
关键步骤的能量计算。图片来源：Nat. Chem.
总结
该研究团队发展了一种将脱羧偶联和远程C-H键精准活化相结合的方法学，并且只需要简单的胺类碱就能实现这种转化，而不需要导向基团或鳌合控制的配体。同时，研究人员对机理进行了大量研究，提出一种全新的机理，即通过去芳构化中间体活化原本惰性的C-H键，由于该C-H键是酸性的，因此在适当有机碱的作用下就可以发生1,5-氢迁移重新芳构化而得到对位芳基化产物。
Connecting remote C–H bond functionalization and decarboxylative coupling using simple amines
Francisco de Azambuja , Ming-Hsiu Yang, Taisiia Feoktistova, Manikandan Selvaraju, Alexander C. Brueckner, Markas A. Grove, Suvajit Koley, Paul Ha-Yeon Cheong , Ryan A. Altman
Nat. Chem., 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0428-1
（本文由峰千朵供稿）
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