每個人心裡一畝田/用它來種什麼/種桃種李種春風
在採訪了南京藥石科技股份有限公司的首席技術官章世傑博士之後，這篇稿子被擱置了一段時間。這段時間裡，每每想到當時他分享的過往，腦海中總浮現出三毛的《夢田》裡的幾句詩。
撰文 | 程龍
章世傑2018年7月正式加入藥石科技。在此之前，他曾在美國Agios就任製藥工藝化學及原料藥生產總監已逾5個年頭，帶領CMC原料藥團隊成功推動Agios兩款新藥Idhifa、Tibsovo從臨床前研究到FDA獲批。另外他還主導和參與過3個臨床Ⅲ期、1個臨床Ⅱ期及2個臨床Ⅰ期的新藥原料藥開發。藥石和Agios就新藥項目一直有長期穩定的合作關係。
藥石科技：分子砌塊讓研發更快更高效
藥石科技新增cGMP生產基地，並任命集團首席技術官
上個世紀80年代，章世傑就讀於上海交通大學應用化學專業，畢業後在機電部上海電纜研究所工作了五年半。1993年，他遠赴美國讀博，就讀於有“南部哈佛”之稱的埃默裡大學（Emory University），自此踏入醫藥研發之路。在美國的時候，打理後院的果樹菜園是章世傑閒暇之餘最主要的放鬆方式。
“工作累了，回到家在果園菜地裡走走，打理一下院子，身心很快得到放鬆，心情也會變得愉快起來。”章世傑如是說。想來，開發新藥的過程就像悉心培育一棵果樹，春華秋實，充滿了驚喜和成就感。
章世傑美國家後院的繁花盛果
正因為在美國擁有了穩定的工作生活，使得章世傑的老朋友們對他歸國來藥石工作的決定頗感意外。在他們看來，他在Agios已經連打了幾場漂亮仗，正站在全球新藥研發的最前線。為何轉身選擇來到為創新藥研發服務的藥石擔任起CTO？對此，章世傑有自己的見解。
“從前中國主要做仿製藥，現下創新藥在中國方興未艾，需要更多有經驗的人投身其中，這樣可以在初期少走些彎路。此前我是藥石的客戶，藥石對於推進Agios新藥項目的突出貢獻令我印象深刻。我相信在藥石，我們可以幫助更多中國的創新藥公司快速推進更多好項目。”章世傑說。
加入藥石後，他不僅僅專注於科學研究，更肩負起很多運營管理和團隊建設的職責，還會親自和客戶探討項目中的難題，帶領團隊攻克一項項挑戰。在他看來，這件事做好了，得到的不只是幾棵“果樹”，很可能收穫成片的“果林”。
以分子砌塊為核心全程助力新藥開發
章世傑告訴研發客：“藥石是做分子砌塊（新藥研發中的關鍵結構）起的家，如果說藥石的產品庫是一個‘超級市場’，藥石研發的‘特色食材’一定程度上是豐富了創新藥的‘菜式’。”
藥石的創始人楊民民博士以及後來加入的董海軍博士、吳希罕博士、趙樹海博士，都是優秀的藥物化學家，在跨國藥企的研發及管理崗位深耕多年。自上而下，藥石的整個團隊對於信息的更新都格外敏感，從公司成立以來，就一直有專業的團隊即時跟蹤世界各地關於新藥的專利和文獻資訊，為新穎分子砌塊的設計提供依據。
章世傑博士
“不論是大型的製藥公司還是初創的生物技術企業，買我們的產品大多是為了新藥研發，而我們在設計每個分子片段的初始期就一直在著重考慮這件事。客戶訂購一個分子砌塊，我們會同時根據它的結構推薦一系列可能幫助其進行結構活性關係探索的類似結構，前期大量的儲備工作支持我們為客戶新思路的探索做好輔助。”章世傑說。
藥石科技以分子砌塊為核心的策略，不僅服務於早期新藥發現階段，更可衍生至工藝開發及生產。從硬件來說，藥石早幾年就做起了佈局。
2016年，藥石通過收購，在山東平原建立了生產基地，用於分子砌塊和相關非GMP中間體的生產。2018年9月，公司又參與收購了原博騰在浙江上虞的生產基地，並在收購後增設了原料藥生產線，該基地於2019年零缺陷通過美國FDA審計。目前藥石藉助在浙江上虞以及山東平原的中試及生產平臺，可生產公斤級至噸級分子砌塊、關鍵中間體以及原料藥，反應釜體積的多樣化可以靈活應對新藥開發各個階段的需求。
藥石的生產基地
談及藥石在工藝開發和生產上的技術優勢，很大程度還是要歸因於分子砌塊的儲備和這些年積累的化學能力。據章世傑介紹，在藥石產品庫中，有8萬多種分子砌塊，常備的超過18000種，還有數千種分子砌塊已經提前儲備好放大工藝，結合藥石最初“從藥出發，為新藥服務”的分子砌塊設計理念，很多片段甚至可以說是時刻為新藥項目進入開發階段而準備著。
“不僅如此，我們的產品線是按化學系列來劃分的，我們的研發人員對他們所鑽研的這些系列非常熟悉，他們每天都在摸路線、摸工藝，積累了大量化學知識和經驗，對於一些新穎的、比較有挑戰的化合物，一旦客戶的項目進入臨床前及臨床開發階段，我們也可以迅速開發高效的工藝，幫助客戶快速推進項目。”章世傑說。
新藥加速開發下CMC的新挑戰
近年，新藥研發模式的改變大大壓縮了工藝開發時間，特別是精準新藥研發（腫瘤和遺傳疾病）逐漸縮短的臨床試驗時間（最短不到2年），迫使著CMC加快工藝開發和放大生產的步伐，對外包開發生產的原料提出了更高的質量要求。
作為新藥研發CMC的老將，章世傑表示：“處理問題的時間大大減少，有時我們甚至沒有糾錯機會，最好能步步走對。”他提議，企業應該在早期的藥物開發中就納入CMC風險評估, 併為之後商業化生產做好打算。”
企業想要提前規劃，需要強大的內部開發團隊（由API、DP、分析、QA和CMC法規方面的專家組成）的支持，API團隊最好在臨床候選藥物提名前就參與項目。早期開發過程中，有三點值得注意：其一，儘早確定原料藥合成路線, 做好雜質控制, 特別是潛在的基因毒性雜質控制；其二，想要保持住口服藥物的性能，在早期就要做好固態控制研究工作，並確定最終的固體形態（晶型和粒徑）；其三，儘早開發製劑（最好在一開始就能固定配方）或制定銜接計劃，以免在後期因為需要修改配方而陷入被動。
工藝放大實驗室
研發實驗室
藥石對此的響應是將速度放在了第一位。章世傑介紹道：“這兩三年中，不乏有客戶火箭式推進項目的案例，我們有多個項目都是在兩年不到的時間裡通過快速開發高效工藝，從公斤級產品交付跨越到百公斤級甚至噸級，為客戶CMC團隊贏得寶貴的時間。”
除了開發高效工藝，質控也是研發人員應該關注的焦點。“開發階段對於溶劑選擇、金屬離子的參與等方面的關鍵技術節點的審慎考量尤為重要。”當初還以客戶的身份和藥石合作時，章世傑在這一點上就對藥石尤為讚賞，這一方面得益於研發團隊精進的化學能力，一方面也體現出這個團隊對新藥研發CMC的理解。2019年，藥石還組建了固體化學研究團隊，希望從更多層面和客戶一起應對CMC的新挑戰。
章世傑還建議：“企業要儘早和監管機構溝通，瞭解申報時穩定性數據的要求，主動將起始物料的指定、質量標準、溶出方法等要素納入監管，尋求反饋。儘早選擇商業化生產基地，如選擇外包給CDMO公司，要儘早做好銜接工作，以確保CDMO能按時排產。”
優秀的CDMO如何定義
藥石目前建立了一系列先進的技術平臺，包括酶催化、連續流化學和微填充床催化。這些技術平臺的優勢已經在很多重要項目中得到驗證。尤其是微填充床催化技術，很大程度上解決了化工生產中最棘手的氫化還原反應安全性及產能問題。據章世傑介紹，藥石是目前全球為數不多的能將這一技術應用到噸級生產環節的團隊。
2008年，藥石科技正式投入運營，並於2017年11月在A股創業板成功上市。十多年間，藥石團隊不斷完善研發、中試及產業化三大平臺，促進新技術的開發應用，從而使分子砌塊廣泛應用於藥物研發的各個環節。其實早在2012年，藥石就在美國舊金山灣區全資成立美國藥石，2018年又在賓州增設了客服中心和工藝化學實驗室。藥石的客戶多為國外的新藥研發企業，而這兩年越來越多中國創新藥公司在和藥石建立合作。
“我們的研發核心力量一直是在中國。”章世傑說。
近年，國內的創新藥公司如雨後春筍般湧現，許多中小型創新藥創業公司通常不具備經驗完備的CMC部門，更希望和CDMO形成能力互補。章世傑認為，CDMO在關鍵環節中為客戶提供建議，幫助客戶避開前進路上的陷阱和彎路，同時，醫藥CDMO應當順應時代要求，自身率先應用新技術實現自動化生產和綠色化學，提升生產效率的同時，成為環境友好型企業。
“CDMO公司絕非沒有技術含量的代工廠，優秀的CDMO應該對新藥研發有著深刻的理解。”章世傑告訴研發客。
~本文特別感謝藥石科技陳諶、孫冠男的幫忙~
總第1020期
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