原文以 Engineered pathogens: the opportunities, risks and challenges [1] 發表在The Biochemist上，作者為Cassidy Nelson。本文有刪改。
自然具有強大的製造病原體的能力：通過進化，重型天花病毒和鼠疫桿菌產生了足以改變人類歷史進程的巨大破壞力。生物技術的進步意味著現在可以製造新的病毒和細菌。合成生物學領域的發展提供了許多令人興奮的機會，使人們能夠更好地瞭解致病因子，推動了新的診斷、治療方案的產生。然而，這些突破也帶來一些風險：一些歷史上最致命的病原體可能被再現出來，而且經過改造的微生物可能更具殺傷力而且更易傳染，產生遠超同類的破壞力。考慮到這些風險，對具有潛在風險的研究進行生物安全監管是必要的。
創造合成生命
進入21世紀以來，人們將工程學原理應用於生物系統的能力不斷增強，病毒和細菌可以被更輕易地編輯，一些生命也可以被從頭創造出來。2010年，從鹼基出發，完整的細菌基因組被構建出來。2016年，合成的活細胞“Syn 3.0”被構建出來[2]。雖然只有473個基因，Syn 3.0 仍然包含細胞存活所需的全部信息。
Syn3.0的構建流程、基因組以及細胞簇
構建活微生物的能力打開了機會的大門。可以說，到目前為止工程微生物的最大成果之一是對噬菌體的編輯。與真核病毒相比，噬菌體有較小的基因組，並且在實驗室條件下易於繁殖；因此在開發抗生素替代物，細菌診斷和定點藥物遞送等方面顯示出巨大的潛力。目前已被測序的噬菌體基因組以及它們相應的基因功能越來越多，這也使得通過噬菌體元件來定點編輯細菌基因組的“重組工程”（recombineering）得以發展。
從頭構建病原體
2002年，紐約州立大學的Eckard Wimmer博士研究團隊發表了一篇論文[3]，為合成生物學領域帶來了革命性的突破。Wimmer和他的團隊利用脊髓灰質炎病毒的基因組數據，從頭構建了世界上第一個活病毒；這是合成生物學領域的開創性工作，在當時絕非易事。脊髓灰質炎病毒是一種長約7500個核苷酸的RNA病毒，必須先由較小的相互重疊的片段合成全長的DNA序列，然後轉錄回病毒RNA。這種由基因組數據出發，從頭構建出來的病毒表現出了正常的功能以及侵染性：這也說明即使不接觸到自然的病原體，生物武器也可以被創造出來。
從頭合成的脊髓灰質炎病毒（A）與野生型病毒（B）的噬菌斑
自2002年以來，合成生物學領域迅速發展，也具備了組裝更復雜的病原體病毒的能力。2005年，根據冷凍肺組織樣本中的病毒測序結果，人們從頭構建了“西班牙流感”病毒[4]，這種病毒在上世紀殺死了5千萬到1億人。這項工作為人們研究“西班牙流感”病毒的生物特性提供了寶貴的幫助，但仍然富有爭議。由於“西班牙流感”病毒的構建方法和基因組序列都被公佈在網上，人們擔心某一天這種流感病毒會被人偶然或故意地構建並釋放到環境中。
天花病毒（圖源網絡）
最近，對歷史上已滅絕的馬痘病毒的研究引發了新的生物安全爭論。兩名加拿大研究者使用郵購的DNA構建了馬痘病毒，並公開了他們構建病毒的方法[5]。馬痘病毒屬於正痘病毒屬，是自然界中已知的最大病毒之一，長度超過150000 bp， 這也使得合成它們十分困難。雖然馬痘不是人類病原體，它的構建不會對人類健康造成直接危害，但有人認為這項研究降低了合成天花病毒的門檻，因為這兩種病毒緊密相關。在天花病毒被消滅之前，僅在20世紀它就殺死了3到5億人，是同時期所有戰爭、衝突中死亡人數的兩倍。如今只有兩個實驗室被批准儲存這種已被消滅的致命病原體，然而隨著馬痘病毒的合成過程被公開，人們擔心像天花病毒這樣的人類病原體被創造出來。
“雙刃劍”式的研究
除了合成病原體之外，人們還可以通過各種技術或機制增強病原體的功能。這種“雙刃劍”式的研究可以為社會帶來益處，但如果應用不當，可以預見它們將會威脅到公共健康及安全。在眾多形式的“雙刃劍式”研究中，最具爭議的是功能獲得（gain of function）實驗，這種實驗賦予了病原體之前沒有的能力 。
H5N1病毒在雪貂間的傳播實驗
功能獲得性研究的一個例子是2012年Ron Fouchier研究組在Science上發表的一篇論文[6]。他們編輯了一種高致病性的甲型禽流感病毒H5N1，使它們可以在哺乳動物間通過空氣傳播。這種流感病毒主要在東南亞的鳥類中傳播，可以引起人類的發病及死亡，但無法在人與人之間輕易傳播。但是Fouchier的研究表明，幾個氨基酸的替換便足以使這種病毒在空氣中傳播。
風險與監管上的挑戰
病原體被改造為更具有致死性和傳染性，更易突破現有的疫苗防線和治療手段，一旦被意外或故意釋放到環境中，可能造成更大的破壞。因此亟需對此類研究進行監管。在某些生物技術產業中，自我監管已經開始。許多基因合成公司現在主動對DNA訂單加以篩查，以避免已知的危險序列。這主要是在2006年的爭議之後開始的，當時英國《衛報》的一位記者用倫敦的一個住宅地址郵購了78 bp的天花病毒的DNA序列。儘管人們不會由於這短短的病毒序列受到危害，但這種對訂單安全檢查的缺失引發了公眾對加強監管的呼籲。
不幸的是，目前仍然不清楚現有的監管框架是否足以應對不斷出現的新技術。從歷史上看，國際社會對於已經發生的災難做出反應的能力，強於對未發生的威脅做出預防的能力。但是，為了避免前所未有的危險，我們需要在事情發生之前就實施有效的監管。“雙刃劍”式研究應該在研究週期的所有階段，包括應用、實驗和發表過程，被嚴密監督。而這需要科學家與生物安全專家之間達成共識。
“Information hazards are risks that arise from the dissemination or the potential dissemination of true information that may cause harm or enable some agent to cause harm.” —— Professor Nick Bostrom, 2011
此外，由於公開的病原體基因組數據和其他數據越來越多，人們越來越認識到，生物信息對社會造成的危害可能比生物材料還要大。應對這種潛在信息危害的一個艱鉅挑戰是“單邊行動（unilateralist action）”，這是指即使100個科學家中的99個都認為一項研究過於危險不能開展，只要有1個科學家不這麼認為並且公開了研究成果，人們也可以從他的研究中獲得相應的“有害”信息。這就要求全部科學家需要普遍遵守科學界對這種研究的規範，以確保享受合成生物學帶來的巨大好處的同時，合理地規避其風險。
參考
1. ^Nelson, C. (2019). Engineered pathogens: the opportunities, risks and challenges. The Biochemist, 41(3), 34-39.
2. ^Hutchison, C. A., Chuang, R. Y., Noskov, V. N., Assad-Garcia, N., Deerinck, T. J., Ellisman, M. H., ... & Pelletier, J. F. (2016). Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science, 351(6280), aad6253.
3. ^Cello, J., Paul, A. V., & Wimmer, E. (2002). Chemical synthesis of poliovirus cDNA: generation of infectious virus in the absence of natural template. science, 297(5583), 1016-1018.
4. ^Tumpey, T. M., Basler, C. F., Aguilar, P. V., Zeng, H., Solórzano, A., Swayne, D. E., ... & Garcia-Sastre, A. (2005). Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. science, 310(5745), 77-80.
5. ^Noyce, R. S., Lederman, S., & Evans, D. H. (2018). Construction of an infectious horsepox virus vaccine from chemically synthesized DNA fragments. PloS one, 13(1), e0188453.
6. ^Herfst, S., Schrauwen, E. J., Linster, M., Chutinimitkul, S., de Wit, E., Munster, V. J., ... & Rimmelzwaan, G. F. (2012). Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. science, 336(6088), 1534-1541.
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