原文以 Engineered pathogens: the opportunities, risks and challenges [1] 发表在The Biochemist上，作者为Cassidy Nelson。本文有删改。
自然具有强大的制造病原体的能力：通过进化，重型天花病毒和鼠疫杆菌产生了足以改变人类历史进程的巨大破坏力。生物技术的进步意味着现在可以制造新的病毒和细菌。合成生物学领域的发展提供了许多令人兴奋的机会，使人们能够更好地了解致病因子，推动了新的诊断、治疗方案的产生。然而，这些突破也带来一些风险：一些历史上最致命的病原体可能被再现出来，而且经过改造的微生物可能更具杀伤力而且更易传染，产生远超同类的破坏力。考虑到这些风险，对具有潜在风险的研究进行生物安全监管是必要的。
创造合成生命
进入21世纪以来，人们将工程学原理应用于生物系统的能力不断增强，病毒和细菌可以被更轻易地编辑，一些生命也可以被从头创造出来。2010年，从碱基出发，完整的细菌基因组被构建出来。2016年，合成的活细胞“Syn 3.0”被构建出来[2]。虽然只有473个基因，Syn 3.0 仍然包含细胞存活所需的全部信息。
Syn3.0的构建流程、基因组以及细胞簇
构建活微生物的能力打开了机会的大门。可以说，到目前为止工程微生物的最大成果之一是对噬菌体的编辑。与真核病毒相比，噬菌体有较小的基因组，并且在实验室条件下易于繁殖；因此在开发抗生素替代物，细菌诊断和定点药物递送等方面显示出巨大的潜力。目前已被测序的噬菌体基因组以及它们相应的基因功能越来越多，这也使得通过噬菌体元件来定点编辑细菌基因组的“重组工程”（recombineering）得以发展。
从头构建病原体
2002年，纽约州立大学的Eckard Wimmer博士研究团队发表了一篇论文[3]，为合成生物学领域带来了革命性的突破。Wimmer和他的团队利用脊髓灰质炎病毒的基因组数据，从头构建了世界上第一个活病毒；这是合成生物学领域的开创性工作，在当时绝非易事。脊髓灰质炎病毒是一种长约7500个核苷酸的RNA病毒，必须先由较小的相互重叠的片段合成全长的DNA序列，然后转录回病毒RNA。这种由基因组数据出发，从头构建出来的病毒表现出了正常的功能以及侵染性：这也说明即使不接触到自然的病原体，生物武器也可以被创造出来。
从头合成的脊髓灰质炎病毒（A）与野生型病毒（B）的噬菌斑
自2002年以来，合成生物学领域迅速发展，也具备了组装更复杂的病原体病毒的能力。2005年，根据冷冻肺组织样本中的病毒测序结果，人们从头构建了“西班牙流感”病毒[4]，这种病毒在上世纪杀死了5千万到1亿人。这项工作为人们研究“西班牙流感”病毒的生物特性提供了宝贵的帮助，但仍然富有争议。由于“西班牙流感”病毒的构建方法和基因组序列都被公布在网上，人们担心某一天这种流感病毒会被人偶然或故意地构建并释放到环境中。
天花病毒（图源网络）
最近，对历史上已灭绝的马痘病毒的研究引发了新的生物安全争论。两名加拿大研究者使用邮购的DNA构建了马痘病毒，并公开了他们构建病毒的方法[5]。马痘病毒属于正痘病毒属，是自然界中已知的最大病毒之一，长度超过150000 bp， 这也使得合成它们十分困难。虽然马痘不是人类病原体，它的构建不会对人类健康造成直接危害，但有人认为这项研究降低了合成天花病毒的门槛，因为这两种病毒紧密相关。在天花病毒被消灭之前，仅在20世纪它就杀死了3到5亿人，是同时期所有战争、冲突中死亡人数的两倍。如今只有两个实验室被批准储存这种已被消灭的致命病原体，然而随着马痘病毒的合成过程被公开，人们担心像天花病毒这样的人类病原体被创造出来。
“双刃剑”式的研究
除了合成病原体之外，人们还可以通过各种技术或机制增强病原体的功能。这种“双刃剑”式的研究可以为社会带来益处，但如果应用不当，可以预见它们将会威胁到公共健康及安全。在众多形式的“双刃剑式”研究中，最具争议的是功能获得（gain of function）实验，这种实验赋予了病原体之前没有的能力 。
H5N1病毒在雪貂间的传播实验
功能获得性研究的一个例子是2012年Ron Fouchier研究组在Science上发表的一篇论文[6]。他们编辑了一种高致病性的甲型禽流感病毒H5N1，使它们可以在哺乳动物间通过空气传播。这种流感病毒主要在东南亚的鸟类中传播，可以引起人类的发病及死亡，但无法在人与人之间轻易传播。但是Fouchier的研究表明，几个氨基酸的替换便足以使这种病毒在空气中传播。
风险与监管上的挑战
病原体被改造为更具有致死性和传染性，更易突破现有的疫苗防线和治疗手段，一旦被意外或故意释放到环境中，可能造成更大的破坏。因此亟需对此类研究进行监管。在某些生物技术产业中，自我监管已经开始。许多基因合成公司现在主动对DNA订单加以筛查，以避免已知的危险序列。这主要是在2006年的争议之后开始的，当时英国《卫报》的一位记者用伦敦的一个住宅地址邮购了78 bp的天花病毒的DNA序列。尽管人们不会由于这短短的病毒序列受到危害，但这种对订单安全检查的缺失引发了公众对加强监管的呼吁。
不幸的是，目前仍然不清楚现有的监管框架是否足以应对不断出现的新技术。从历史上看，国际社会对于已经发生的灾难做出反应的能力，强于对未发生的威胁做出预防的能力。但是，为了避免前所未有的危险，我们需要在事情发生之前就实施有效的监管。“双刃剑”式研究应该在研究周期的所有阶段，包括应用、实验和发表过程，被严密监督。而这需要科学家与生物安全专家之间达成共识。
“Information hazards are risks that arise from the dissemination or the potential dissemination of true information that may cause harm or enable some agent to cause harm.” —— Professor Nick Bostrom, 2011
此外，由于公开的病原体基因组数据和其他数据越来越多，人们越来越认识到，生物信息对社会造成的危害可能比生物材料还要大。应对这种潜在信息危害的一个艰巨挑战是“单边行动（unilateralist action）”，这是指即使100个科学家中的99个都认为一项研究过于危险不能开展，只要有1个科学家不这么认为并且公开了研究成果，人们也可以从他的研究中获得相应的“有害”信息。这就要求全部科学家需要普遍遵守科学界对这种研究的规范，以确保享受合成生物学带来的巨大好处的同时，合理地规避其风险。
参考
1. ^Nelson, C. (2019). Engineered pathogens: the opportunities, risks and challenges. The Biochemist, 41(3), 34-39.
2. ^Hutchison, C. A., Chuang, R. Y., Noskov, V. N., Assad-Garcia, N., Deerinck, T. J., Ellisman, M. H., ... & Pelletier, J. F. (2016). Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science, 351(6280), aad6253.
3. ^Cello, J., Paul, A. V., & Wimmer, E. (2002). Chemical synthesis of poliovirus cDNA: generation of infectious virus in the absence of natural template. science, 297(5583), 1016-1018.
4. ^Tumpey, T. M., Basler, C. F., Aguilar, P. V., Zeng, H., Solórzano, A., Swayne, D. E., ... & Garcia-Sastre, A. (2005). Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. science, 310(5745), 77-80.
5. ^Noyce, R. S., Lederman, S., & Evans, D. H. (2018). Construction of an infectious horsepox virus vaccine from chemically synthesized DNA fragments. PloS one, 13(1), e0188453.
6. ^Herfst, S., Schrauwen, E. J., Linster, M., Chutinimitkul, S., de Wit, E., Munster, V. J., ... & Rimmelzwaan, G. F. (2012). Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. science, 336(6088), 1534-1541.
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