摘要
新型冠狀病毒肺炎正快速向人群傳播，潛伏期患者和隱性感染者都有向體外排出病毒而成為傳染源的可能，但是由於臨床症狀隱匿，這類傳染源無法有效識別，容易形成防控措施的漏洞。目前有研究提示該病潛伏期患者或隱性感染者可能造成疾病傳播，但是研究仍然十分有限，而且近一半文獻尚處於未經同行評審的預印本狀態。
對於“感染者能否在潛伏期傳播病毒、無症狀感染者是否可以傳播病毒、效率如何”，尚無明確且公認的回答。亟待在更大的密切接觸者或者一般人群中篩選感染者，並且評估他們傳播疾病的風險。
引言
潛伏期（incubation period）是指自病原體侵入機體到最早臨床症狀或體徵出現的這一段時間。隱性感染（inapparent infection，subclinical infection，asymptomatic infection）又稱亞臨床感染，是指病原體侵入人體後，僅引起機體產生特異性的免疫應答，不引起或只引起輕微的組織損傷，因而在臨床上不表現出任何症狀、體徵，甚至生化改變，只能通過實驗室檢查才能發現，隱性感染者又成為健康病原攜帶者（healthy carrier）。潛伏期患者和隱性感染者都有向體外排出病毒而成為傳染源的可能，但是由於臨床症狀隱匿，這類傳染源無法有效識別，容易形成防控措施的漏洞，因而潛伏期患者和隱性感染者具有非常重要的流行病學意義。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情從2019年12月12日首例患者入院治療，不到3個月時間，在人群中造成快速傳播。截至2020年2月28日，我國累計報告新型冠狀病毒肺炎確診病例79 251例，累計死亡2 835例。目前認為野生動物（動物宿主）已經不再是當前疫情的主要傳染源，而是新型冠狀病毒感染的患者。因此我國有大量社區和場所正在採取測量體溫、及時發現發熱病人篩查的方式對可疑傳染源進行排查，這種方式抓住了主要矛盾，釋放病毒量較多的有症狀的傳染源得以有效控制。但是潛伏期患者和隱性感染者對於COVID-19的病毒傳播力作用如何，尚缺乏證據總結，而這類傳染源的危險性評估對於目前防控措施查漏補缺，以及最終消滅這種疾病是非常必要的，在新冠肺炎疫情緊急研究議程（傳播和非藥物緩役策略）中也明確列出了這2個問題亟待回答。
本文將整理截至2020年2月28日在線發表的證據來源，其中包括PubMed及對應全文數據庫，medRxiv在線預印本數據庫，根據“COVID-19”或“2019-nCoV”關鍵詞，在562篇文獻中通過閱讀題目和摘要手動篩選文獻24篇（其中國內15篇，國外9篇），瞭解目前對這兩個問題的研究進展。
潛伏期
1、COVID-19潛伏期時間到底有多長？
目前關於COVID-19潛伏期的研究較多，多數研究認為潛伏期＜14d，中位數從3~7d不等。有2項研究認為潛伏期平均是5.2d，分別是中國CDC對於流行初期10例病例的回顧分析（95%CI：4.1~7.0，95%的患者為12.5d以內）和美國約翰霍普金斯大學根據38個省、地區或國家公開的101例確診病例估計（95%CI：4.4~6.0，97.5%的患者為10.5d以內）。日本研究者根據截至1月31日在網絡上公開的158例病例數據，計算潛伏期平均約5（95%CI：2~14）d 。韓國研究者利用24例確診患者估算平均潛伏期為3.6d（中位數4d）。我國31個省市抽取的291例臨床確診病例分析也顯示潛伏期中位數為4（IQR：2~7）d。荷蘭研究者在88位具有武漢旅行史、於COVID-19爆發早期階段確診患者的基礎上，估算潛伏期範圍為2.1~11.1d，平均潛伏期為6.4（95%CI：5.6~7.7）d。浙江省東部5家醫院91例病例顯示潛伏期為6（IQR：3~8）d。值得注意的是，河南省483例病例流行病學分析計算潛伏期中位數為7d，且該研究發現仍有7.45%的患者潛伏期＞14d。
2、潛伏期患者是否會造成疾病傳播？
2月13日，medRxiv在線刊出一篇日本學者論文，針對26對原發病例-繼發病例的研究發現，COVID-19病例間隔時間（serial interval，是指原發病例和繼發病例的臨床疾病出現的時間間隔）中位數為2.6d，遠低於COVID-19的潛伏期中位數（5d），該研究提示大量傳染髮生在COVID-19患者出現症狀之前。同時，該研究也將COVID-19與SARS的病例間隔時間（8.4d）進行比較，COVID-19病例間隔時間低於SARS，這也解釋了為什麼COVID-19的傳染性要顯著高於SARS。關於病例間隔時間，不同研究也有差異，中國CDC對6對病例回顧分析的結果是7.5（95%CI:5.3~19.0）d，並不小於潛伏期的中位數。
香港學者根據香港公開監測數據確定的21個傳播鏈，計算病例間隔時間平均4.4（95%CI:2.9~6.7）d，標準差為3（95%CI:1.8~5.8）d。另有學者根據1月21日至2月8日我國18個省衛生部門報告的468對已確診COVID-19的感染者，發現間隔時間11~20d不等，平均為3.96（95% CI:3.53~4.39）d，12.1%的報告顯示有症狀前傳播。
3、潛隱期結束和感染期起始的分界線在哪裡？
潛伏期一般由潛隱期（latent period）和一段感染期（infectious period）組成。潛隱期是指病毒侵入機體到機體開始具有感染性的時間間隔。感染期則是感染個體能夠將病毒傳播給另一個易感者的時間間隔。潛隱期和感染期的分界線，是潛伏期患者造成疾病傳播的重要證據，也是密切接觸者劃定範圍的重要依據。1月30日，新英格蘭雜誌發文，德國發現4例患者可能通過潛伏期的患者而獲得感染，原因是其中3例病例僅與1名指示病例（index patient）在其發病前3d內有過交集（共同參加會議或者有過接觸），這名指示病例在返回中國後立即被確診。但是針對德國的這起案例，2月3日Science報道“事實證明信息有誤”，研究人員在發表論文之前，僅依賴於德國4名患者提供的信息，並沒有真正與指示病例對話。但指示病例在德國期間已“感到乏力、肌肉痠痛、並服用退熱藥”，並不是“無症狀”。
2月24日，美國CDC EID（Emerging infectious diseases）期刊在線發表浙江省舟山市CDC報告的2起家族聚集性病例，調查懷疑1位來自武漢地區的確診病例，在其出現症狀（1月8日）的前2d（1月6日），通過共進晚餐和出席會議可能造成2位患者感染，進而在這2位患者的家庭中造成疾病傳播。也就在2月24日當天，中國CDC公佈《新型冠狀病毒肺炎病例密切接觸者調查與管理指南（試行版）》，根據國內開展的傳染者-感染者傳播鏈分析、WHO對新發疾病研究提出的對病例發病前4d的密切接觸者進行調查和醫學觀察、以及日本學者研究和基於對絕大多數傳染病的基本認識，將病例發病前2d（即潛伏期最後2d）作為調查和判斷密切接觸者的時間範圍。
潛伏期的長短有助於追溯傳染源和確定傳播途徑，也決定了密切接觸者的留驗、檢疫和醫學觀察期限。目前關於潛伏期時長的研究中位數不等，最長潛伏期也不一致。除了由於顯而易見的病例數量和數據來源的差別之外，更重要的是，由於武漢內外流行特徵不同，感染時間的定義也不同，流行早期關注野生動物接觸史、華南海鮮市場及相關環境接觸史，但是隨著主要傳染源的變化，確診病例接觸史、武漢旅居史等就顯得更為重要。數據分析策略也不盡相同，多數研究認為按照對數正態分佈分析，但也有研究認為Weibull分佈擬合更好。此外，未見根據病例特徵進行具體分層分析，例如聚集病例/散發病例、一代病例/續發病例，這些病例在追蹤核實傳染源的過程中，採用的策略不同，都需要在未來的研究中進一步深入探索。而關於潛伏期患者是否造成疾病的傳播以及潛隱期結束和感染期起始的分界線，目前僅有個別案例的數據支持，圍繞這兩個問題的研究證據亟待進一步積累。
隱性感染者
潛伏期患者可以通過回顧的方式追溯，但是當隱性感染者有傳染性時，由於其無明顯症狀，僅能依靠免疫學或基因檢測技術獲知感染情況，其對於防控難度的增加，意義更大於潛伏期患者。
1、COVID-19是否存在隱性感染者？
1月24日Lancet刊文，深圳市一個具有武漢旅行史的6人家庭中，5人出現症狀，1名10歲兒童無自覺症狀，但是CT顯示典型的COVID-19表現“肺部磨玻璃樣病變“，這名兒童在隨後的RT-PCR中證實被一種新的冠狀病毒感染。2月6日medRxiv刊發廣東CDC文章，在3例輕微呼吸道症狀和2例無症狀者中檢測到新型冠狀病毒，提示隱性感染者的存在。而甘肅CDC和蘭州市肺科醫院2月17日發文，在一個有家族聚集性的7例患者中，4例無症狀，但是COVID-19特異性IgM呈陽性。
2、隱性感染者在人群中分佈如何?
1月29至31日，日本從武漢撤僑565人，2月2日篩查數據顯示，從武漢撤回的565人中，8人（1.4%）被RT-PCR確診，這8人中，僅有3人表現有COVID-19症狀，5人為無症狀隱性感染者。到2月11日，研究者追加一篇報告，因又有1人出現症狀，至此有症狀和無症狀感染者各佔一半。研究者據此做出估計，即可能無症狀感染者在感染者中佔比為37.5%~50%（95%CI:12.5%~87.5%）。韓國早期24例確診病例中，2例（8.3%）無症狀。而中國CDC根據72 314例病例的分析顯示，無症狀感染者共計889例，僅佔總病例數的1.2%，與日本、韓國資料分析結果差別顯著，可能的原因是我國的分析基於病例報告系統數據，而日本、韓國資料則基於高危人群篩查。
3、隱性感染者有何特點，核酸在體內陽性持續多長時間？
來自江蘇省南京市的一項針對密切接觸者的研究，發現24例無症狀核酸篩查陽性者（有5例在核酸確診之後出現發熱、咳嗽、乏力等症狀），其中12例（50.0%）CT顯示為典型的磨玻璃樣病變，5例（20.8%）表現為肺部條紋影，其餘7例（29.2%）CT正常。中位感染期（communicable period，即從核酸陽性檢測的第1天到連續陰性檢測的第1天）為9.5d（24例無症狀病例中最長的感染期為21d）。
4、隱性感染者是否造成疾病的傳播？
2月21日JAMA一篇來自河南省安陽市的研究提示，1名從接觸傳染源到經核酸確診經歷19d的無症狀感染者，可能造成了包括5人在內的傳播。這是目前唯一一篇能夠檢索到的有關隱性感染者造成傳播的案例研究。
5、隱性感染者是否已造成疾病的超級傳播？
那些把病毒傳染給10人以上的感染者稱為超級傳播者（super spreader），隱性感染者由於表現隱匿，難以發現，有條件成為病毒的超級傳播者。目前在全球疫情中，除了英國一位53歲的男性COVID-19患者可能導致11位感染者和韓國一位61歲女性患者（第31號病例）可能造成至少11名感染者（截至2月19日）之外的新聞報道之外，尚未發現有隱性感染者造成超級傳播的科學研究報告。隱性感染者作為傳染源的意義取決於其在人群中的分佈、排出病毒的數量和持續時間、以及隱性感染者的職業、行為習慣、生活習慣、活動範圍和衛生防疫措施等。目前的研究僅能提供少量的線索，隱性感染者的特徵有待進一步明確。密切接觸者相比一般人群有更多的機會成為隱性感染者，在密切接觸者中進行隱性感染者篩查，並且評估其傳播疾病的風險在現階段看來具有更高的效率。
隨著COVID-19的發展，瞭解隱性感染者在一般人群中的比例，對於明確人群中是否已經建立免疫屏障也有重要意義。根據上述文獻回顧，目前有研究提示COVID-19潛伏期患者或隱性感染者可能造成疾病傳播，但是研究證據仍然十分有限，而且近一半文獻尚處於未經同行評審的預印本狀態。對於“感染者能否在潛伏期傳播病毒、無症狀感染者是否可以傳播病毒、效率如何“，尚無明確且公認的回答。目前的證據尚不能形成特別具有指導意義的實踐建議。2月19日，新英格蘭雜誌再次呼籲亟待流行病學調查提供相關證據。
【參考文獻】
中華流行病學雜誌，2020，41（4）：485-488.
DOI:10.3760/cma.j.cn112338-20200228-00207
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關鍵字: 潛伏期 弗雷德裡克·霍普金斯
