抗血小板药物是缺血性卒中二级预防最重要的药物之一。阿司匹林是唯一有循证医学证据的用于急性缺血性卒中的抗血小板药物，但单药抗血小板治疗的临床获益有限。因此，越来越多的目光聚集在双联抗血小板治疗上。北京协和医院神经科彭斌教授分析总结了国内外各大研究，就双联抗血小板药物在卒中二级预防中的应用做了精彩分享。
1. CHANCE研究
CHANCE是在中国进行的一项多中心、随机、双盲、对照研究，纳入5170例发病24 h内的轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）或高危短暂性脑缺血发作（TIA）（ABCD2评分≥4）患者，随机接受氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg/d维持剂量）+阿司匹林（75 mg/d，21 d后停用）或阿司匹林（75 mg/d）单药治疗90 d，主要疗效终点为90 d新发卒中（缺血性和出血性），主要安全性终点为中至重度出血（根据GUSTO定义）。
研究结论：在发病24 h内的高危TIA或轻型缺血性卒中患者中，采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d，继之单用氯吡格雷到90 d，较单用阿司匹林显著减少卒中再发事件风险。在这类患者中，联合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。
2. POINT研究
POINT为一项前瞻性、随机双盲、国际多中心研究。纳入4881例发病12 h内的高危TIA（ABCD2评分≥4）和轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）患者。随机接受氯吡格雷（600 mg负荷剂量，75 mg/d维持剂量）+阿司匹林（50~325 mg/d）或阿司匹林单药（50~325 mg/d）治疗。主要疗效终点为90 d新发缺血性心血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管性死亡），主要安全性终点为主要出血事件。
研究结果：与阿司匹林单药比较，氯吡格雷联合阿司匹林显著降低90 d新发复合缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管性死亡），但显著增加主要出血风险。
POINT研究二次分析结果显示，氯吡格雷+阿司匹林治疗21 d获益最大、风险最小。
3. 2019韩国真实世界研究
来自韩国的前瞻性、全国多中心卒中登记数据库，纳入5590例症状出现在24 h内的急性轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）患者，比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药的有效性。主要终点为90 d的所有卒中（出血性卒中和缺血性卒中）、心肌梗死和血管死亡。
研究结果显示，对于急性轻型（非心源塞性）缺血性卒中患者，氯吡格雷联合阿司匹林治疗较阿司匹林单药能显著降低90 d的主要血管事件风险达21%。
彭斌教授指出，对于缺血性卒中患者，哪些人群选择双抗治疗还有许多值得我们思考的地方。临床上，双联抗血小板治疗中需要关注卒中亚型、药物基因学影响、药物安全性等方面。
1. 针对特定的卒中亚组
联合抗血小板治疗适用的卒中类型是由大动脉粥样硬化所致的轻型卒中，对于小血管闭塞导致的腔隙性梗死，联合抗血小板治疗并不能减少卒中复发，反而增加出血风险。临床上对这些患者推荐使用抗血小板单药治疗。
2019年5月来自韩国的Dohoung Kim等在Stroke上公布了他们的研究结果。研究回顾性分析5934例症状型大动脉粥样硬化性闭塞导致的缺血性卒中患者，比较氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林的疗效。主要终点事件为1年时的复合终点，包括卒中复发、心肌梗死、全因死亡。结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林可显著减少复合终点事件（心肌梗死、全因死亡及卒中复发），但是氯吡格雷联合阿司匹林并未减少卒中复发。
2016年Stroke发表的韩国一项研究显示，阿司匹林联合氯吡格雷30 d治疗动脉粥样硬化性缺血性卒中患者并未减少MRI上新发病灶及临床卒中复发。
2. 药物基因学的影响
在对服用阿司匹林或氯吡格雷的患者检测血小板反应性时，结果提示1/3的患者无反应，存在所谓的"阿司匹林抵抗"或"氯吡格雷抵抗"，因此寻找可替代的新的抗血小板药物备受关注。
为了确定涉及西洛他唑的双重抗血小板治疗是否安全且适合长期使用，日本学者Kazunori Toyoda主持进行了CSPS.com研究。研究对象为发病6个月的缺血性卒中患者，在多中心开放标签、平行小组试验中，高危患者被随机分配接受阿司匹林或氯吡格雷单药治疗，或西洛他唑与阿司匹林或氯吡格雷的联合治疗。研究共纳入1839例患者，其中932例双药治疗者和947例单药治疗者。两组的基线特征基本一致，平均年龄70岁，30%女性，均为日本人。研究的疗效终点为缺血性卒中首次复发的情况，安全性终点为严重或危及生命的出血。
研究结果显示，对于高风险卒中患者，接受西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷治疗的患者，缺血性卒中复发的风险较低。在安全性方面，双抗组与单独接受阿司匹林或氯吡格雷治疗组相比，出现严重或危及生命的出血风险相似。
3. 药物安全性
彭斌教授指出，双抗药物的安全性也是临床关注的重点，阿司匹林最关键的不良反应就是出血，严重影响了患者的依从性。对于抗血小板药物在非心源性卒中患者中二级预防大出血风险的预测，可使用S2TOP-BLEED评分。
彭斌教授团队对双联抗血小板药物在65岁以上缺血性卒中或TIA患者中的有效性和安全性进行了荟萃分析。研究纳入7项多中心随机对照研究中共45 811例缺血性卒中或TIA患者，其中24 873例（54.3%）为65岁以上老年患者，比较双抗和抗血小板单药的疗效和安全性。其中双联抗血小板治疗不仅限于氯吡格雷联合阿司匹林，也包括阿司匹林联合双嘧达莫等其他双联抗血小板治疗方式。
研究发现，65岁以上老年缺血性卒中和TIA患者，应用双联抗血小板相比单用氯吡格雷，在降低卒中复发风险方面疗效相近，但出血风险增加；应用双联抗血小板相比单用阿司匹林显著降低卒中复发风险，出血风险差异无统计学意义；老年患者主要出血风险及颅内出血风险均显著高于青年患者，在选择抗血小板药物时，应平衡双联抗血小板治疗的获益与风险。
审校 | 丁慧鑫
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