抗血小板藥物是缺血性卒中二級預防最重要的藥物之一。阿司匹林是唯一有循證醫學證據的用於急性缺血性卒中的抗血小板藥物，但單藥抗血小板治療的臨床獲益有限。因此，越來越多的目光聚集在雙聯抗血小板治療上。北京協和醫院神經科彭斌教授分析總結了國內外各大研究，就雙聯抗血小板藥物在卒中二級預防中的應用做了精彩分享。
1. CHANCE研究
CHANCE是在中國進行的一項多中心、隨機、雙盲、對照研究，納入5170例發病24 h內的輕型缺血性卒中（NIHSS≤3）或高危短暫性腦缺血發作（TIA）（ABCD2評分≥4）患者，隨機接受氯吡格雷（300 mg負荷劑量，75 mg/d維持劑量）+阿司匹林（75 mg/d，21 d後停用）或阿司匹林（75 mg/d）單藥治療90 d，主要療效終點為90 d新發卒中（缺血性和出血性），主要安全性終點為中至重度出血（根據GUSTO定義）。
研究結論：在發病24 h內的高危TIA或輕型缺血性卒中患者中，採用氯吡格雷聯合阿司匹林治療21 d，繼之單用氯吡格雷到90 d，較單用阿司匹林顯著減少卒中再發事件風險。在這類患者中，聯合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。
2. POINT研究
POINT為一項前瞻性、隨機雙盲、國際多中心研究。納入4881例發病12 h內的高危TIA（ABCD2評分≥4）和輕型缺血性卒中（NIHSS≤3）患者。隨機接受氯吡格雷（600 mg負荷劑量，75 mg/d維持劑量）+阿司匹林（50~325 mg/d）或阿司匹林單藥（50~325 mg/d）治療。主要療效終點為90 d新發缺血性心血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管性死亡），主要安全性終點為主要出血事件。
研究結果：與阿司匹林單藥比較，氯吡格雷聯合阿司匹林顯著降低90 d新發複合缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管性死亡），但顯著增加主要出血風險。
POINT研究二次分析結果顯示，氯吡格雷+阿司匹林治療21 d獲益最大、風險最小。
3. 2019韓國真實世界研究
來自韓國的前瞻性、全國多中心卒中登記數據庫，納入5590例症狀出現在24 h內的急性輕型缺血性卒中（NIHSS≤3）患者，比較氯吡格雷聯合阿司匹林與阿司匹林單藥的有效性。主要終點為90 d的所有卒中（出血性卒中和缺血性卒中）、心肌梗死和血管死亡。
研究結果顯示，對於急性輕型（非心源塞性）缺血性卒中患者，氯吡格雷聯合阿司匹林治療較阿司匹林單藥能顯著降低90 d的主要血管事件風險達21%。
彭斌教授指出，對於缺血性卒中患者，哪些人群選擇雙抗治療還有許多值得我們思考的地方。臨床上，雙聯抗血小板治療中需要關注卒中亞型、藥物基因學影響、藥物安全性等方面。
1. 針對特定的卒中亞組
聯合抗血小板治療適用的卒中類型是由大動脈粥樣硬化所致的輕型卒中，對於小血管閉塞導致的腔隙性梗死，聯合抗血小板治療並不能減少卒中復發，反而增加出血風險。臨床上對這些患者推薦使用抗血小板單藥治療。
2019年5月來自韓國的Dohoung Kim等在Stroke上公佈了他們的研究結果。研究回顧性分析5934例症狀型大動脈粥樣硬化性閉塞導致的缺血性卒中患者，比較氯吡格雷聯合阿司匹林與單用阿司匹林的療效。主要終點事件為1年時的複合終點，包括卒中復發、心肌梗死、全因死亡。結果顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林可顯著減少複合終點事件（心肌梗死、全因死亡及卒中復發），但是氯吡格雷聯合阿司匹林並未減少卒中復發。
2016年Stroke發表的韓國一項研究顯示，阿司匹林聯合氯吡格雷30 d治療動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者並未減少MRI上新發病灶及臨床卒中復發。
2. 藥物基因學的影響
在對服用阿司匹林或氯吡格雷的患者檢測血小板反應性時，結果提示1/3的患者無反應，存在所謂的"阿司匹林抵抗"或"氯吡格雷抵抗"，因此尋找可替代的新的抗血小板藥物備受關注。
為了確定涉及西洛他唑的雙重抗血小板治療是否安全且適合長期使用，日本學者Kazunori Toyoda主持進行了CSPS.com研究。研究對象為發病6個月的缺血性卒中患者，在多中心開放標籤、平行小組試驗中，高危患者被隨機分配接受阿司匹林或氯吡格雷單藥治療，或西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷的聯合治療。研究共納入1839例患者，其中932例雙藥治療者和947例單藥治療者。兩組的基線特徵基本一致，平均年齡70歲，30%女性，均為日本人。研究的療效終點為缺血性卒中首次復發的情況，安全性終點為嚴重或危及生命的出血。
研究結果顯示，對於高風險卒中患者，接受西洛他唑聯合阿司匹林或氯吡格雷治療的患者，缺血性卒中復發的風險較低。在安全性方面，雙抗組與單獨接受阿司匹林或氯吡格雷治療組相比，出現嚴重或危及生命的出血風險相似。
3. 藥物安全性
彭斌教授指出，雙抗藥物的安全性也是臨床關注的重點，阿司匹林最關鍵的不良反應就是出血，嚴重影響了患者的依從性。對於抗血小板藥物在非心源性卒中患者中二級預防大出血風險的預測，可使用S2TOP-BLEED評分。
彭斌教授團隊對雙聯抗血小板藥物在65歲以上缺血性卒中或TIA患者中的有效性和安全性進行了薈萃分析。研究納入7項多中心隨機對照研究中共45 811例缺血性卒中或TIA患者，其中24 873例（54.3%）為65歲以上老年患者，比較雙抗和抗血小板單藥的療效和安全性。其中雙聯抗血小板治療不僅限於氯吡格雷聯合阿司匹林，也包括阿司匹林聯合雙嘧達莫等其他雙聯抗血小板治療方式。
研究發現，65歲以上老年缺血性卒中和TIA患者，應用雙聯抗血小板相比單用氯吡格雷，在降低卒中復發風險方面療效相近，但出血風險增加；應用雙聯抗血小板相比單用阿司匹林顯著降低卒中復發風險，出血風險差異無統計學意義；老年患者主要出血風險及顱內出血風險均顯著高於青年患者，在選擇抗血小板藥物時，應平衡雙聯抗血小板治療的獲益與風險。
審校 | 丁慧鑫
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