高級別（G3）神經內分泌腫瘤（NEN）包括G3神經內分泌瘤(NET)和神經內分泌癌（NEC），然而兩者的臨床特徵和診治方案均存在明顯差異。本文將從診斷、治療、預後三方面總結ENETS摘要中一些重要的進展。
01
診斷
隨著分子生物學和測序技術在診斷領域的進展和全面運用，相關基因或蛋白已能為診斷、治療和預後提供重要參考。本次ENETS中，基因變異與NEN-G3（包括NET-G3和NEC-G3）（參考2017年WHO分級標準）臨床特點、疾病分型關聯的報道得到了重點關注。“109例高級別胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic NEN, GEP-NEN)的基因測序”研究揭示了NEN-G3的特徵性基因突變情況，NEC基因突變率為87.1%，常見突變依次為TP53 (59%), APC (31%), BRAF (24%)和KRAS (24%)。NET G3基因突變率68.75%，以ATRX (19%), SF3B1 (19%) 和 MEN1 (12%)為主。直腸NEC常見KRAS突變 (25%)；結腸NEC常見BRAF (52%)，MSI-H的發生率為8.6%[1]。另一份涉及49名GEP NEC的報告指出：NEC患者中 Rb1 和/或p53表達異常率達100%，更易出現KRAS/BRAF突變[2]。
【圖1. 109例GEP-NEC和GEP-G3-NET的基因特徵】
鑑於靶向治療在其他腫瘤治療中應用廣泛，ENETS亦探討了原發灶不同的G3 NEN的特異性驅動突變基因以探索其在神經內分泌腫瘤中的前景。一項研究對進展期結直腸G3 NEN患者(n=26)進行二代測序，發現81.5%患者檢測到有針對性藥物的靶向突變：包括KRAS (53.8%), BRAF (30.8%)[3]。另一項研究報告了常見G3 NEN(n=46)的分子特徵：肺部G3 NEN TP53突變顯著上升（71%）, GEP-NEN中APC突變最常見(47%)，且往往Wnt通路失調[4]。 另有研究發現轉移性小腸NETs G3與驅動基因（如TP53, RB1等)顯著相關，不過樣本量較少[5]。從上述研究可以看出，國際上對高級別神經內分泌腫瘤的分子特徵關注度在提高，相應的研究結果為今後的靶向治療提供了依據，但多項研究沒有區別NEC和NET-G3，相信在最新版WHO（2019）分級標準已經發布的情況下，後續會進行細分。
02
G3 NEN治療領域的研究包括內外科、介入、核醫學、生物標記物等方面。
G3 NEN外科的研究聚焦於爭議問題，一篇研究比較了原發灶切除術對不同臨床分期的局灶G3 NEN和G3混合神經內分泌腫瘤 (mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasms, MiNEN)的應用價值。納入的201名患者包括143例I-III期、58例IV期；病理類型分為NEC (72%)、MiNEN (23%)和NET G3 (5%)。總人群五年無進展生存/無病生存率(PFS/DFS)和五年OS分別是22.2%和28.1%。I-III期患者的五年PFS/DFS是28.8%，IV期則為6.9%；R0切除患者(N=131)分別可將五年PFS/DFS提升至33.8%和 11.1%。以上結果提示I-III期NEN-G3手術治療較IV期生存獲益更顯著，且R0 切除優於R1/R2切除，因此，侷限期NEN G3仍推薦進行根治性手術治療，但轉移性NEN-G3原發灶切除的意義仍需要高水平研究證實[6]。
【圖2. NEN-G3: I-III期手術vs IV期，R0 切除vs.R1/R2切除】
內科領域主要集中於化療的研究。順鉑或卡鉑聯合依託泊苷(Platinum-Etoposide，PE)方案目前是神經內分泌癌(NEC)推薦的一線治療方案，一項納入105名患者的多中心研究報道：無法切除NEN-G3患者【NEC（n=83）、NET-G3（n=12）、MiNEN（n=10）】接受一線化療，客觀緩解率（ORR）達58.1%，然而不同類型NEC和G3 NET療效存在差異：在SCNEC中，順鉑-依託泊苷化療療效優於LCNEC，mPFS達到12.3月，同時發現順鉑顯著優於卡鉑療法（該研究中NET數量過少）[7]。122名消化道來源的小細胞神經內分泌癌（SCNEC），mOS為20.5月，較大細胞神經內分泌癌（LCNEC）長（15.3月）[8]。SCNEC的應答率（64.5% vs 35.9%）和疾病控制率（90.3% vs 61.5%）明顯優於LCNEC。LCNEC的治療效果是否不及SCNEC尚存爭議，在一項多中心研究報告了132名LCNEC患者的mOS為17個月，mPFS為7 月[9]。在部分NET-G3患者中，化療亦存在療效：一項多中心研究報道了入組55例G3 GEP NET患者，烷化劑類藥物治療有效率46%，NEC類藥物（EP/FOLFOX/PTX）治療有效率25%[10]。
【圖3. SCNEC和其他NEC中不同化療療效；SC（SCNEC）】
【圖4. NET-G3患者中不同治療方案療效】
對於一線化療後進展的患者應選擇何種二線治療方案目前數據較少、也是備受關注的問題，本次ENETS年會摘要中關於鉑類為基礎的二線化療方案樣本量都比較小。來自意大利的一項單中心研究採用了伊立替康為基礎的二線化療方案，該方案治療肺外NEC，ORR為20%，疾病控制率達到60%；但該研究僅納入了15例患者[11]。法國一項研究給予NEC患者烷化劑（達卡巴嗪或替莫唑胺）為基礎的二線化療方案, mPFS和OS分別只有3.0個月和7.2個月，該方案可使50%患者出現短暫的症狀緩解，31%的患者出現影像學[陸明13] 緩解,兩種藥物無療效差異[12]。
如何預測療效仍是一大難題。法國一項單中心研究涉及PE方案治療的83名G3 NEN(G3NET(n=10), NEC(n=73))患者，發現僅SCNEC是與ORR獨立相關的因素，p53/Rb狀態無法預測療效[13]。而一項回顧性研究納入了63名轉移性G3 NEC患者 ，接受PE一線治療ORR為58.7%，中位OS 是13.9 月，亞組分析顯示Rb基因野生型人群中OS達20.4月，PR率達62%，提示Rb基因與NEC人群療效和預後良好相關[14]。故預測NEC化療療效的因素仍待進一步探究。
本次會議中其他新化療方案的報道少見。一項納入GEP-NEC患者的多中心RCT研究比較mFOLFIRINOX與PE方案，結果於下半年公佈[15]。
對於一線化療後進展的患者，免疫治療是最有希望的治療方式。AVENEC 是一項納入29名患者的II期研究，探究Avelumab二線治療化療後進展的NEC療效[216] 。2名得到 PR ,4名 SD，平均療效持續時間20周，4名患者超過6個月；不過mOS只有4.2月。治療相關不良反應發生於11名患者，CTCAE-1級和2級佔96%[16]。研究提示Avelumab二線治療NEC存在一定療效，耐受性好，但大部分患者用藥後面臨進展，如何篩選病人是需要重點考慮的問題。另外聯合治療包括聯合化療、聯合靶向藥物等的多項臨床試驗正在開展，期待後續的研究結果能為今後免疫治療在神經內分泌腫瘤的應用指明方向。
趨化因子受體4（Chemokine receptor 4, CXCR4）在肺NEC中表達廣泛，與轉移相關。一項研究顯示CXCR4拮抗劑177Lu-Pentixather聯合硫氧還蛋白還原酶(thioredoxinreductase TR）抑制劑auranofin在小鼠肺NEC實驗中取得抗瘤效果，耐受良好，在此基礎上，靶向CXCR4的肽受體介導的放射性核素治療(PRRT)聯合TR抑制劑成為治療SCLC的新思路[17] 。在體外實驗顯示轉錄因子“叉頭框蛋白M1” (Forkhead box protein M1,FOXM1)抑制劑“硫鏈絲菌肽”(Thiostrepton, TS)與一線化療方案聯合可提高抗胰腺、肺NEC細胞增殖效應[18]。
03
預後
西班牙一項多中心研究入組358名G3 GEP-NENs患者，中位年齡64歲，男性佔62%。原發灶以胰腺最多 (32%), 其次為結直腸(24%), 胃(9%),和小腸(4%)。I、II 、III、IV期 分別為3%, 8%, 17% 和72%。mOS14月，一線化療的最佳ORR為PR 38%，SD33%和 PD 29%，但未區分NEC和G3 NET人群的數據[19]。另外一項納入77名高級別GEP-NEN患者的研究顯示胰腺NET-G3，非胰腺NET-G3，GEP NEC的mOS依次是55.6， 23.7, 和 10.8 月，GEP NEC預後最差。值得注意的是，低級別NEN轉變而來的NEN-G3同樣預後不佳。在轉變前均可達部分緩解的患者，轉變為胰腺G3 NEN後治療全部進展，mOS僅為14.5 月[20]。
【圖5. 低級別轉變為高級別腫瘤的預後】
ENETS報道了一些與預後息息相關的新分子。一項涉及48名NEC患者的研究報道了FOXM1與Ki-67水平正相關，提示不良預後；FOXM1表達下調與進展風險呈負相關[21]。一項包括44名NEN患者的研究發現Delta 樣蛋白3(Delta Like Protein 3, DLL3)表達與NEC預後差相關，所有DLL3陽性患者均為NEC患者，77.8%的NEC表現為DLL陽性，mOS僅6.6個月[22] 。
綜上為本次ENETs會議在NEN-G3領域壁報的主要內容，診斷方面通過分子檢測可以發現不同來源的NEN存在差異，同一來源也存在不同，為今後個體化和靶向治療提供了一定依據和研究方向；治療方面進展有限，一線治療仍然以含鉑方案為主，大細胞神經內分泌癌對化療的敏感性差於小細胞神經內分泌癌；免疫治療單藥療效有限。總的來說，關於NEN-G3的研究起步較晚，無論是診斷還是治療，都有太多問題需要探索研究。
消化腫瘤內科 張健維 陸明 供稿
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