近日，NEJM同时发表了小分子干扰RNA药物inclisiran的三项Ⅲ期临床试验（ORION-9、10、11）结果。所有研究均显示，每年两次皮下注射inclisiran可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平约50%。
其中，ORION-10和ORION-11试验纳入了有动脉粥样硬化心血管疾病和危险因素的患者，并在一篇文章中发表。这三项试验的初步结果均已在相关心脏病学会议上公布：去年9月份，欧洲心脏病学会（ESC）会议发布了ORION-11试验的初步结果；去年11月份，美国心脏协会（AHA）发表了ORION-9和ORION-10试验的初步结果。
ORION-9试验
ORION-9试验纳入了482名杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，并随机分为incisiran组和安慰剂组。患者在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射inclisiran（300 mg）或安慰剂治疗。
基线时，患者的平均LDL-C水平为153 mg /dl。90%的患者服用他汀类药物，其中75%服用高强度他汀类药物，50%以上服用依折麦布进行治疗。
最终结果显示，与基线相比，第510天时inclisiran组的平均LDL-C水平降低了39.7％，安慰剂组则升高了8.2%，组间差异为-47.9%（P<0.001）。且在所有家族性高胆固醇血症基因型的患者中，LDL-C的水平均显著下降。
图1 inclisiran和安慰剂在降低LDL-C和PCSK9水平方面的疗效对比
与安慰剂相比，inclisiran还与总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、脂蛋白（a）、载脂蛋白B和甘油三酯水平降低，以及高密度脂蛋白（HDL）水平升高相关。
该药物通过抑制PCSK9基因发挥作用，其可使PCSK9水平下降60.7%，安慰剂组患者则升高17.7%，组间差异为-78.4%。
不良事件发生率在inclisiran组和安慰剂组分别为76.8%和71.7%，轻/中度不良事件发生率分别为94.6%和91.9%。与安慰剂组相比，incisiran组患者的注射部位不良反应多见（17% vs. 1.7%），但该反应多为轻度且没有严重或持续症状。严重不良事件发生率在inclisiran组和安慰剂组分别为7.5%和13.8%。两组间实验室定义的不良事件发生率亦相似。
ORION-10和ORION-11试验
ORION-10和ORION-11的试验设计相似。ORION-10试验纳入了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，平均LDL水平为104mg/dl。ORION-11试验纳入了1414名动脉粥样硬化性心血管疾病及203名风险相当的患者（糖尿病、家族性高胆固醇血症或10年心血管疾病风险≥20%），平均LDL水平为105 mg/dl。在这两项试验中，患者在第1天、第90天，以及之后的每6个月随机接受皮下注射inclisiran（284 mg）或安慰剂治疗，持续540天。
在ORION-10和ORION-11试验中，他汀类药物的使用率较高，分别为89%和95%，且大部分患者接受高强度他汀类药物治疗，分别为68%和78%。
结果表明，第510天时，在ORION-10试验中，inclisiran可降低LDL-C 52.3％；在ORION-11研究中，inclisiran可LDL-C降低49.9％。与ORION-9相同，这两项试验均显示，inclisran与总胆固醇、non-HDL-C、Lp（a）、载脂蛋白B和甘油三酯水平降低，以及HDL水平升高相关。
图2 inclisiran和安慰剂降低LDL-C的疗效对比
在预先指定的复合心血管事件终点（心脏死亡、心脏骤停、心梗、卒中）方面，在ORION-10试验中，inclisiran组和安慰剂组的发生率分别为7.4%和10.2%；在ORION-11试验中则分别为7.8%和10.3%。
在两项试验中，inclisiran组和安慰剂组的不良事件大致相似。在ORION-10试验中，inclisiran组和安慰剂组分别有22.4%和26.3%的患者发生了严重不良事件；在ORION-11试验中，两组患者（inclisiran组和安慰剂组）严重不良事件的发生率分别为22.3%和22.5%。
与安慰剂组相比，inclisiran组注射部位的不良反应更为常见（ORION-10试验：2.6% vs. 0.9%；ORION-11试验：4.7% vs. 0.5%），但该反应多为轻度且没有严重或持续症状。
医脉通编译自：
[1]ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published. Medscape. March 18, 2020.
[2]Raal FJ, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1913805.
[3]Ray KK, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1912387.
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