NEJM：降脂治療新曙光，Inclisiran的三項Ⅲ期臨床試驗發佈｜研究速遞健康頭條網

近日，NEJM同時發表了小分子干擾RNA藥物inclisiran的三項Ⅲ期臨床試驗（ORION-9、10、11）結果。所有研究均顯示，每年兩次皮下注射inclisiran可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平約50%。

其中，ORION-10和ORION-11試驗納入了有動脈粥樣硬化心血管疾病和危險因素的患者，並在一篇文章中發表。這三項試驗的初步結果均已在相關心臟病學會議上公佈：去年9月份，歐洲心臟病學會（ESC）會議發佈了ORION-11試驗的初步結果；去年11月份，美國心臟協會（AHA）發表了ORION-9和ORION-10試驗的初步結果。

ORION-9試驗

ORION-9試驗納入了482名雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，並隨機分為incisiran組和安慰劑組。患者在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射inclisiran（300 mg）或安慰劑治療。

基線時，患者的平均LDL-C水平為153 mg /dl。90%的患者服用他汀類藥物，其中75%服用高強度他汀類藥物，50%以上服用依折麥布進行治療。

最終結果顯示，與基線相比，第510天時inclisiran組的平均LDL-C水平降低了39.7％，安慰劑組則升高了8.2%，組間差異為-47.9%（P<0.001）。且在所有家族性高膽固醇血癥基因型的患者中，LDL-C的水平均顯著下降。

圖1 inclisiran和安慰劑在降低LDL-C和PCSK9水平方面的療效對比

與安慰劑相比，inclisiran還與總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、脂蛋白（a）、載脂蛋白B和甘油三酯水平降低，以及高密度脂蛋白（HDL）水平升高相關。

該藥物通過抑制PCSK9基因發揮作用，其可使PCSK9水平下降60.7%，安慰劑組患者則升高17.7%，組間差異為-78.4%。

不良事件發生率在inclisiran組和安慰劑組分別為76.8%和71.7%，輕/中度不良事件發生率分別為94.6%和91.9%。與安慰劑組相比，incisiran組患者的注射部位不良反應多見（17% vs. 1.7%），但該反應多為輕度且沒有嚴重或持續症狀。嚴重不良事件發生率在inclisiran組和安慰劑組分別為7.5%和13.8%。兩組間實驗室定義的不良事件發生率亦相似。

ORION-10和ORION-11試驗

ORION-10和ORION-11的試驗設計相似。ORION-10試驗納入了1561名動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，平均LDL水平為104mg/dl。ORION-11試驗納入了1414名動脈粥樣硬化性心血管疾病及203名風險相當的患者（糖尿病、家族性高膽固醇血癥或10年心血管疾病風險≥20%），平均LDL水平為105 mg/dl。在這兩項試驗中，患者在第1天、第90天，以及之後的每6個月隨機接受皮下注射inclisiran（284 mg）或安慰劑治療，持續540天。

在ORION-10和ORION-11試驗中，他汀類藥物的使用率較高，分別為89%和95%，且大部分患者接受高強度他汀類藥物治療，分別為68%和78%。

結果表明，第510天時，在ORION-10試驗中，inclisiran可降低LDL-C 52.3％；在ORION-11研究中，inclisiran可LDL-C降低49.9％。與ORION-9相同，這兩項試驗均顯示，inclisran與總膽固醇、non-HDL-C、Lp（a）、載脂蛋白B和甘油三酯水平降低，以及HDL水平升高相關。