张崔建
北京大学第一医院泌尿外科(北京大学泌尿外科研究所,国家泌尿男生殖系肿瘤诊治中心)副主任医师
2015年11月作为访问学者赴美国 Norris cancer center访问。
曾参加第27届"中国泌尿外科将才工程培训班ˆ赴美国访问交流。
本次会议内容基本涵盖了尿路上皮癌治疗的各个阶段，从非肌层浸润癌到转移性肿瘤均有涉及。
对于转移性尿路上皮癌，以顺铂为基础的化疗作为转移性尿路上皮癌的一线治疗，其地位仍然无法撼动。然而，约30-50%的患者因肾功能减退或体能状况欠佳等原因无法接受顺铂为基础的一线化疗，需要接受非顺铂方案化疗或免疫检测点抑制剂治疗（阿特珠单抗、派姆单抗）作为一线治疗。对于无法耐受顺铂化疗的患者，常用的替代方案为卡铂+吉西他滨，但其血液学毒性仍比较显著，白细胞减少症及血小板减少症发生率均为50%左右。本次会议，Lee等报道了奥沙利铂和卡铂分别联合吉西他滨的II期临床研究结果。奥沙利铂 vs 卡铂的总体客观反应率分别为（ORR）55%和49%；在肌酐清除率＜30 ml/min组，奥沙利铂组患者获益更加显著。
PIVOT-2研究也汇报了其中期结果，该研究为评估NKTR-214（IL-2通路兴奋剂）对于转移性膀胱癌疗效的I/II期临床试验，入组患者为无法耐受顺铂化疗或一线顺铂化疗失败的患者。无法耐受顺铂化疗者占3/4，超过90%的患者未接受膀胱根治术，41%患者PD-1阴性。该研究中，ORR达48%，CR为19%，ORR在PD-1阴性和阳性组并无显著差异，85%的患者在分析时仍维持对药物的反应状态。所以，对于无法耐受顺铂一线化疗且PD-1表达阴性的患者，NKTR-214也许是个不错的选择，但仍需进一步临床研究证实。
顺铂一线治疗失败的患者，不仅预后极差且后继治疗选择非常有限，主要集中于免疫检测点抑制剂治疗。但无论是二线化疗还是免疫检测点抑制剂治疗通常反应不佳。根据KEYNOTE的研究数据，二线化疗及派姆单抗治疗的ORR分别为11.4%和21%。所以探索新的二线/三线治疗及不同药物组合也成为本次会议的焦点之一。Sacituzumab govitecan（GS）是一种针对Trop-2的单克隆抗体抑制剂，而Trop-2在超过80%的侵袭性尿路上皮癌中呈过度表达。
2017年ASCO-GU曾报道了GS用于治疗一组经多线治疗失败的转移性尿路上皮癌患者队列，ORR达到31%。本次会议再次对该研究数据进行了更新，ORR仍为31%，中位PFS 12.6个月，中位OS18.9个月。该研究入组45例患者，95%的人接受过以顺铂为基础的一线治疗，38%的患者接受过免疫检测点抑制剂治疗，在接受过免疫检测点抑制剂治疗的患者中，ORR仍达到23%。可以说GS是一种充满希望的药物，其对于较早阶段转移性尿路上皮癌的效果有待进一步临床研究证实。
关于GS的国际多中心开放标签单臂II期临床研究TROPHY-u-01尚在进行之中，计划入组140例晚期尿路上皮癌患者，其中队列1为一线顺铂化疗、二线免疫检测点抑制剂治疗均失败的患者；队列2为无法接受顺铂化疗且免疫检测点抑制剂治疗失败的患者；预期2020年会得到研究结果。本次会议也报道了Ibrutinib联合紫杉醇作为二线/三线治疗的I/II期临床研究。该药属于Bruton酪氨酸激酶不可逆性抑制剂，属于B细胞受体/细胞因子受体通路的重要节点。该研究队列纳入29例患者，一半的患者经历过二线治疗失败，所有的患者都接受过PD-1抑制剂治疗，主要研究终点为PFS。中期分析结果，ORR 41%，CR 10%；中位PFS 3.6个月，中位OS 14.7个月。PD-1治疗失败患者的治疗选择非常有限，该药仍实现了41%的客观反应率，可以说非常具有潜力，但这种ORR改观并不具有持久性，也许未来联合免疫检测点抑制剂治疗会带来更好的生存获益。
Vofatamab（B-701)是一种新型的以FGFR-3为靶点的单克隆抗体抑制剂，15%-20%的晚期膀胱癌患者存在FGFR-3突变。FIERCE-21是Vofatamab单药或联合紫杉醇作为2+线治疗转移性膀胱癌的Ib/II期临床研究，中位PFS单药治疗组为4个月，联合治疗组未到达；主要不良反应为食欲减退、腹泻、发热、疲劳等。由于良好的耐受性及远期安全性，使长期治疗成为可能。即使联合紫杉醇，也并未增加额外的毒性反应，且单药治疗仍然具有活性。由于上述优点，使其迅速为FDA批准用于FGFR-3阳性的晚期膀胱癌患者。目前该药与免疫检测点抑制剂联合治疗晚期膀胱癌的研究正在进行之中。
此外，其他类型药物用于此种情境的研究也在进行中。ATLAS研究属于II期开放标签单臂多中心临床试验，目的为探讨PARP抑制剂Rucaparib对于一线顺铂治疗失败的无法切除或转移性膀胱癌患者的疗效。该研究目前仍在进行之中，结果也非常值得期待。
点评
综上，晚期尿路上皮癌的治疗可以说方兴未艾且充满了希望，新型药物的应用及不同机制药物的联合为一线治疗失败患者带来了曙光。但我们应同时清醒认识到，顺铂为基础的化疗仍然是转移性尿路上皮癌治疗的基石，新型治疗仍然在探索中前进。
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