专家简介
依荷芭丽·迟 教授
国家癌症中心，中国医学科学院＆北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师，硕士研究生导师
中国医疗保健国际促进会中国神经内分泌肿瘤协会(CNETS)副主任委员
中国抗癌协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长
中国医师协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会 委员
CSCO肉瘤专家委员会 委员
医促会中国结直肠癌肝转移治疗专业委员会 委员
ASCO会员;CSCO会员;ESMO会员; ENETS会员
《慢性病与转化医学(英文)杂志》编委，《肝癌电子杂志》编委等
北京市民族联谊会理事
一线使用SSA，中位PFS和OS可达27.6个月和85.9个月
SSA治疗GEP-NET的III期临床试验中， 无进展生存期（PFS）可否被用作总生存期（OS）的替代终点？为了验证这一问题，研究者从西班牙R-GETNE和Christie NHS两个数据库中纳入了535例符合以下入组标准的病例进行分析：（1）至少每6个月行CT检查监测肿瘤是否进展，（2）组织学证实的GEP-NET，（3）Ki-67≤20%，高分化NET，（4）一线单药使用SSA直至进展。研究结果显示，一线使用SSA，患者中位PFS和OS分别为27.6个月和85.9个月。PFS与OS呈中度相关（Kendallτ = 0.553，SE= 0.027） 。这项分析的结果证实，在接受一线SSA治疗的晚期GEP-NETs患者中，PFS和OS之间仅呈中度相关性，这可能是由于这些长期存活的患者后续会接受多种治疗方案所带来的对OS的影响。
SSA用于转移性NET长期随访登记性研究:单中心真实世界数据
该研究报道了Oran CHU单中心前瞻性登记性研究，对2007-2018年间接受了SSA治疗的18例Ki67<10%的分化良好的低级别（G1和G2）晚期或转移性GEP-NETs患者进行前瞻性登记和随访。SSA一线治疗患者的中位PFS为20个月[95% CI: 9.5-30.4个月]，中位OS为112个月[95% CI: 65.2;148.9]。SSA药物安全性良好。后续有10例患者接受了二线治疗。
对于≤ 2cm散发非功能性胰腺神经内分泌瘤（NF-pNET），应该使用SSA治疗还是仅积极观察监测？对于散发的NF-pNET，手术是>2cm以上局限期肿瘤的首选治疗，而不可手术切除或远处转移的SSTR阳性患者应使用SSA治疗。而既往对于≤2cm的散发NF-pNET，仅行积极观察监测，目前尚无SSA治疗效果相关证据。因此，本研究目的即为探索≤2cm NF-pNET SSA治疗的有效性和安全性。研究者分析了41例NF-pNET病例，其中24例应用SSAs治疗（SSA组），17例仅积极观察监测（AS组）。经过中位45.2个月的随访，SSA组无疾病进展病例出现，并且6例（25%）达到部分缓解；AS组6例出现疾病进展，一例因疾病进展导致死亡。SSA组中位PFS未达到，显著优于AS组（预计PFS 47.9月），HR=0.39（p=0.01 95% CI 0.25-0.9）。两组生活质量无差异。因此对于小于2cm的散发NF-pNET，使用SSA治疗能够延缓肿瘤进展与远处播散。
pNET根治性切除术后，是否需要辅助治疗?
pNET根治性切除术后是否需要辅助治疗一直是具有争议的话题。为此中国学者开展了一项真实世界研究。本研究回顾了中国三家大型胰腺诊疗中心237例根治性切除的G2 pNET术后长期随访数据，按术后治疗方法分为两组：长效奥曲肽组，66例，根治性切除术后接受至少6月的长效奥曲肽辅助治疗（30mg/28d）。对照组，171例，根治性切除术后仅进行观察和随访。两组中位无病生存期均未达到；长效奥曲肽组vs.对照组24个月无病生存率为（95.5% vs. 85.4%, p=0.0307 ）, 36个月无病生存率（93.9% vs. 81.3%, p=0.0182）, 60个月无病生存率（90.0 vs 76.0%, p=0.0253），长效奥曲肽组无病生存率均显著高于对照组；两组中位OS均未达到，长效奥曲肽组60个月总生存率略高于对照组（98.5 vs. 90.6%, p=0.0546）。综上，长效奥曲肽辅助治疗可显著延长G2 pNET 根治性切除术后无病生存期。有待前瞻性研究进一步验证长效奥曲肽辅助治疗的获益。
对于Ki67≥10%的pNET患者，使用SSA是否能获益？
该研究是一项国际多中心回顾性非对照研究，纳入59例Ki67≥10%并接受SSA一线治疗的转移性pNET患者，主要观察终点是PFS和OS。在中位随访40.2个月，所有患者中位PFS 11.9个月，5年OS率为64.2%。按分级来看，G2中位PFS 12.2个月，G3 为4.7个月。该研究的结论是，SSA一线治疗Ki67在10-35%之间的患者是有效且安全的，但G3患者疗效相对有限。
SSA对于卓艾综合征（ZES）治疗是否有效？
ZES是胃泌素瘤引起的罕见症候群，对于胃泌素瘤的治疗有两个目标：1、抑制胃泌素的过度分泌，2、抑制肿瘤生长。对于症状的控制，以质子泵抑制剂为主，但关于SSA在ZES中的作用的研究较少。
该研究中12例存在肿瘤转移的ZES患者（36%）接受了SSA治疗。中位治疗时间为36个月，其中8名患者（67%）对SSA有持续反应，而4名患者（33%）显示疾病早期进展，PFS显著不同（PFS: 84 vs 2个月, p=0.004）。本研究结果显示，SSA对ZES治疗有效，可延缓肿瘤进展，原因可能是胃泌素瘤常常分化较好（G1或G2），且SSTR高表达。
对SSA治疗反应不同的患者，基因表达有变化吗？
用于评估SSA治疗NET疗效的血清学标志物有CgA等，但是基因组学对SSA疗效预测尚无报道。该研究采用全基因组测序，对SSA用于GI NET的治疗反应相关的基因表达变化进行评估。
研究纳入曾经接受过SSA治疗的27名患者，收集患者肿瘤组织样本提取的RNA进行分析。发现1年内使用SSA后进展的患者与使用SSA长期治疗稳定的患者相比，前者存在68个调控基因的表达，其中大部分基因属于致癌基因，例如TLR5 (fc=-1.7, p=0.006), JAG1 (fc=1,7, p=0.006) 和 BUB1 (fc=1.9, p=0.0007)。另外比较了3年内使用SSA治疗进展的患者与长期治疗稳定的患者，前者显示Hedgehog信号通路的富集(p=0.0002, FDR 0.08)。此研究中关于SSA治疗反应相关的基因表达变化的最新探索，提供了分子基因水平的信息，为进一步预测疗效具有意义。
参考文献
1. Jimenez-Fonseca P et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (J11)
2. Ameziane N et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H02)
3. Schinzari G et al.. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H27)
4. Shi X, et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H28)
5. Merola E et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H20)
6. Massironi S et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H19)
7. Teufel A et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (A21)
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