專家簡介
依荷芭麗·遲 教授
國家癌症中心，中國醫學科學院＆北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師，碩士研究生導師
中國醫療保健國際促進會中國神經內分泌腫瘤協會(CNETS)副主任委員
中國抗癌協會胰腺專業委員會神經內分泌學組副組長
中國醫師協會胰腺專業委員會神經內分泌學組副組長
CSCO神經內分泌腫瘤專家委員會 委員
CSCO肉瘤專家委員會 委員
醫促會中國結直腸癌肝轉移治療專業委員會 委員
ASCO會員;CSCO會員;ESMO會員; ENETS會員
《慢性病與轉化醫學(英文)雜誌》編委，《肝癌電子雜誌》編委等
北京市民族聯誼會理事
一線使用SSA，中位PFS和OS可達27.6個月和85.9個月
SSA治療GEP-NET的III期臨床試驗中， 無進展生存期（PFS）可否被用作總生存期（OS）的替代終點？為了驗證這一問題，研究者從西班牙R-GETNE和Christie NHS兩個數據庫中納入了535例符合以下入組標準的病例進行分析：（1）至少每6個月行CT檢查監測腫瘤是否進展，（2）組織學證實的GEP-NET，（3）Ki-67≤20%，高分化NET，（4）一線單藥使用SSA直至進展。研究結果顯示，一線使用SSA，患者中位PFS和OS分別為27.6個月和85.9個月。PFS與OS呈中度相關（Kendallτ = 0.553，SE= 0.027） 。這項分析的結果證實，在接受一線SSA治療的晚期GEP-NETs患者中，PFS和OS之間僅呈中度相關性，這可能是由於這些長期存活的患者後續會接受多種治療方案所帶來的對OS的影響。
SSA用於轉移性NET長期隨訪登記性研究:單中心真實世界數據
該研究報道了Oran CHU單中心前瞻性登記性研究，對2007-2018年間接受了SSA治療的18例Ki67<10%的分化良好的低級別（G1和G2）晚期或轉移性GEP-NETs患者進行前瞻性登記和隨訪。SSA一線治療患者的中位PFS為20個月[95% CI: 9.5-30.4個月]，中位OS為112個月[95% CI: 65.2;148.9]。SSA藥物安全性良好。後續有10例患者接受了二線治療。
對於≤ 2cm散發非功能性胰腺神經內分泌瘤（NF-pNET），應該使用SSA治療還是僅積極觀察監測？對於散發的NF-pNET，手術是>2cm以上侷限期腫瘤的首選治療，而不可手術切除或遠處轉移的SSTR陽性患者應使用SSA治療。而既往對於≤2cm的散發NF-pNET，僅行積極觀察監測，目前尚無SSA治療效果相關證據。因此，本研究目的即為探索≤2cm NF-pNET SSA治療的有效性和安全性。研究者分析了41例NF-pNET病例，其中24例應用SSAs治療（SSA組），17例僅積極觀察監測（AS組）。經過中位45.2個月的隨訪，SSA組無疾病進展病例出現，並且6例（25%）達到部分緩解；AS組6例出現疾病進展，一例因疾病進展導致死亡。SSA組中位PFS未達到，顯著優於AS組（預計PFS 47.9月），HR=0.39（p=0.01 95% CI 0.25-0.9）。兩組生活質量無差異。因此對於小於2cm的散發NF-pNET，使用SSA治療能夠延緩腫瘤進展與遠處播散。
pNET根治性切除術後，是否需要輔助治療?
pNET根治性切除術後是否需要輔助治療一直是具有爭議的話題。為此中國學者開展了一項真實世界研究。本研究回顧了中國三家大型胰腺診療中心237例根治性切除的G2 pNET術後長期隨訪數據，按術後治療方法分為兩組：長效奧曲肽組，66例，根治性切除術後接受至少6月的長效奧曲肽輔助治療（30mg/28d）。對照組，171例，根治性切除術後僅進行觀察和隨訪。兩組中位無病生存期均未達到；長效奧曲肽組vs.對照組24個月無病生存率為（95.5% vs. 85.4%, p=0.0307 ）, 36個月無病生存率（93.9% vs. 81.3%, p=0.0182）, 60個月無病生存率（90.0 vs 76.0%, p=0.0253），長效奧曲肽組無病生存率均顯著高於對照組；兩組中位OS均未達到，長效奧曲肽組60個月總生存率略高於對照組（98.5 vs. 90.6%, p=0.0546）。綜上，長效奧曲肽輔助治療可顯著延長G2 pNET 根治性切除術後無病生存期。有待前瞻性研究進一步驗證長效奧曲肽輔助治療的獲益。
對於Ki67≥10%的pNET患者，使用SSA是否能獲益？
該研究是一項國際多中心回顧性非對照研究，納入59例Ki67≥10%並接受SSA一線治療的轉移性pNET患者，主要觀察終點是PFS和OS。在中位隨訪40.2個月，所有患者中位PFS 11.9個月，5年OS率為64.2%。按分級來看，G2中位PFS 12.2個月，G3 為4.7個月。該研究的結論是，SSA一線治療Ki67在10-35%之間的患者是有效且安全的，但G3患者療效相對有限。
SSA對於卓艾綜合徵（ZES）治療是否有效？
ZES是胃泌素瘤引起的罕見症候群，對於胃泌素瘤的治療有兩個目標：1、抑制胃泌素的過度分泌，2、抑制腫瘤生長。對於症狀的控制，以質子泵抑制劑為主，但關於SSA在ZES中的作用的研究較少。
該研究中12例存在腫瘤轉移的ZES患者（36%）接受了SSA治療。中位治療時間為36個月，其中8名患者（67%）對SSA有持續反應，而4名患者（33%）顯示疾病早期進展，PFS顯著不同（PFS: 84 vs 2個月, p=0.004）。本研究結果顯示，SSA對ZES治療有效，可延緩腫瘤進展，原因可能是胃泌素瘤常常分化較好（G1或G2），且SSTR高表達。
對SSA治療反應不同的患者，基因表達有變化嗎？
用於評估SSA治療NET療效的血清學標誌物有CgA等，但是基因組學對SSA療效預測尚無報道。該研究採用全基因組測序，對SSA用於GI NET的治療反應相關的基因表達變化進行評估。
研究納入曾經接受過SSA治療的27名患者，收集患者腫瘤組織樣本提取的RNA進行分析。發現1年內使用SSA後進展的患者與使用SSA長期治療穩定的患者相比，前者存在68個調控基因的表達，其中大部分基因屬於致癌基因，例如TLR5 (fc=-1.7, p=0.006), JAG1 (fc=1,7, p=0.006) 和 BUB1 (fc=1.9, p=0.0007)。另外比較了3年內使用SSA治療進展的患者與長期治療穩定的患者，前者顯示Hedgehog信號通路的富集(p=0.0002, FDR 0.08)。此研究中關於SSA治療反應相關的基因表達變化的最新探索，提供了分子基因水平的信息，為進一步預測療效具有意義。
參考文獻
1. Jimenez-Fonseca P et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (J11)
2. Ameziane N et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H02)
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4. Shi X, et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H28)
5. Merola E et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H20)
6. Massironi S et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (H19)
7. Teufel A et al. ENETS Annual Conference 2020, abstract (A21)
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