随着二代测序技术的成熟及靶向药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在卵巢癌中获得的较好疗效，乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）再次进入妇科肿瘤医生及广大卵巢癌、乳腺癌患者的视线，成为临床及科学研究的热点之一。
BRCA1/2基因检测在卵巢癌的预防、诊断及治疗过程中发挥了重要的作用。目前美国国家癌症综合网络及美国妇科肿瘤学会建议在高级别卵巢上皮癌（粘液腺癌除外）中检测二者的突变情况，为卵巢癌患者的治疗及亲属的发病风险评估提供更多的依据。
BRCA1/2突变者是卵巢癌高危个体
BRCA1/2基因是20世纪90年代初，通过遗传连锁分析发现与家族遗传性乳腺癌的发生有关，将其命名为乳腺癌易感基因BRCA。随着研究的深入发现,除乳腺癌以外，卵巢癌的发生也与这两个基因有关。遗传相关的卵巢癌中约80%~90%为遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC），其发生与BRCA1/2明确相关。
BRCA1/2基因为抑癌基因，有抑制肿瘤生长的作用。在正常细胞中参与DNA的同源重组修复。当DNA受到损伤发生双链断裂后，二者通过同源重组通路（HR）修复损伤的DNA，有助于维持细胞遗传物质的稳定性，防止细胞发生不可控制的生长。BRCA1/2基因突变的遗传遵循常染色体显性遗传规律，即如果父母之一为BRCA1/2基因突变携带者，这一突变遗传给儿子和女儿的可能性相同，均为50%。
研究表明，携带BRCA1/2突变的人群发生乳腺癌或卵巢癌的风险明显高于普通人群，是普通人群的十数倍甚至数十倍。BRCA1和BRCA 2突变携带者卵巢癌的终生患病风险分别为39%和11%，而普通人群仅为1.3%（图1 ）。可见，两个基因突变携带者为卵巢癌的高危个体，是积极预防卵巢癌的对象。
筛查方法缺乏 卵巢癌有效预防措施尤显重要
目前，仍缺乏有效筛查卵巢癌的方法，血CA125联合经阴道超声难以早期发现卵巢癌，因此，有效的预防措施更为重要。研究报道，BRCA1/2突变携带者口服避孕药6年或更长时间，可以使卵巢癌的发病风险降低约50%，但同时有可能增加患乳腺癌的风险。对于没有生育要求的高危个体可以结合患者的年龄、癌症家族史、既往史等，适时考虑预防性双附件切除术。预防性手术可以将卵巢癌的发病风险降低90%以上，同时降低约50%的乳腺癌发病风险，但术后会导致更年期提前以及雌激素下降导致的心血管系统及骨骼的变化。对于高危个体的预防要根据其意愿、突变情况及家族史情况等综合考虑。
对于已经患有卵巢癌的个体，BRCA1/2突变检测的意义在于有助于判断预后、预测化疗疗效及指导治疗。大量研究表明，无论在卵巢癌还是乳腺癌中，二基因突变携带者对于铂类药物敏感，对紫杉类药相对耐药。在卵巢癌中，BRCA2突变者的预后最好，BRCA1突变者其次，均好于无突变者，这些差异在初次手术及化疗后无瘤生存期及总生存期上都是一致的。Bolton等对3879例卵巢癌患者的回顾性分析表明，BRCA2突变者、BRCA1突变者及无突变者的5年生存率分别为54%、44%和36%（P<0.001），提示这两个基因是较好的预后指标。
在治疗方面，BRCA1/2突变状况是筛选PARP抑制剂治疗对象的标志物。PARP酶是参与DNA单链断裂修复或者说碱基切除修复的重要的酶，PARP酶抑制剂则可使细胞DNA单链断裂修复能力降低甚至丧失。从而导致使细胞需要通过另外的修复机制即同源重组修复来改正DNA复制过程的错误。但如果细胞本身已经存在同源重组修复障碍（如存在BRCA基因突变的细胞），则无法修复，导致细胞的死亡，也被称为合成致死，是PARP抑制剂发挥抗肿瘤作用的机制。相反，如果细胞本身同源重组修复功能正正常，则影响PARP抑制剂抗癌作用的发挥。
进展一
第一个在卵巢癌的临床研究中取得较好疗效的PARP抑制剂是奥拉帕尼(Olaparib)。该药的一项Ⅱ期随机分组、安慰剂对照的国际多中心临床研究结果发表于2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上。该研究纳入265例铂敏感复发的卵巢癌（高级别浆液性腺癌）患者，既往接受过≥2种以铂为基础的联合化疗，而且最近一次化疗有效。患者在化疗结束后接受奥拉帕尼单药维持治疗或者安慰剂治疗。结果表明，在BRCA突变患者亚组中，试验组与对照组的无进展生存期（PFS）分别为11.2和4.3个月（P<0.00001），两组相差6.9个月。而无突变者中两组的PFS分别为7.4和5.5个月（P=0.0075），相差仅1.9个月。该药已获得了美国FDA和欧盟EMA的批准，用于BRCA胚系突变的复发卵巢癌。
进展二
Niraparib是口服的PARP-1/2双抑制剂，2016年10月的欧洲肿瘤内科大会（ESMO）上报告了该药的Ⅲ期研究结果。该双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，以含铂化疗后获得缓解的铂敏感复发卵巢癌患者为研究对象，Niraparib作为化疗有效后的维持治疗（300 mg，Qd）。患者入组后按照BRCA1/2胚系突变（gBRCA）状况分为两个队列，一个为突变阳性队列（gBRCA）和无突变队列（non-gBRCA）。每个队列的患者按照2：1的比例随机分为Niraparib组或安慰剂组，治疗持续到肿瘤进展或者副反应不能耐受或者患者要求退出等，主要终点为无进展生存期。结果再次证实，在gBRCA组中Niraparib的获益更大，两组的PFS分别为21.0 和5.5个月（HR 0.27，95%CI， 0.17~0.41，P<0.001），试验组PFS的额外获益达15.5个月，这在复发卵巢癌的临床研究中罕见。
进展三
Rucaparib是口服的PARP-1/2/3多靶点抑制剂，2016年ASCO年会上报道其单臂Ⅱ期研究结果。研究对象是既往至少2种方案化疗的铂敏感复发卵巢癌，通过检测外周血或肿瘤组织，确定为胚系或体细胞BRCA1/2突变者。患者入组后口服Rucaparib（600 mg bid）。与上述奥拉帕尼和Niraparib的不同是，Rucaparib是作为复发后的直接治疗，而非化疗后的维持治疗。结果表明，治疗缓解率（CR+PR）为54%，中位缓解期为9.2个月。2016年12月美国FDA快速审批结果批准其用于BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者（既往至少接受2种化疗方案）。这是FDA批准的第2个用于BRCA突变卵巢癌的PARP抑制剂。上述三个PARP抑制剂的研究结果均表明，BRCA突变患者是该类靶向药物的主要获益人群。
吴令应 教授中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科
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