基于微生态调节的疾病治疗路径是当前药物研发的前沿热点领域之一，但总体还处于探索阶段。微生态药作为由正常微生物或调节微生物生长的物质构成的药物制剂，包括粪菌移植（FMT）、活体生物药和小分子微生态调节剂等。
其中，FMT 由于监管和技术评价存在较多的不确定性，距离真正到临床应用可能尚需时日。而活体生物药和小分子微生态调节剂由于技术可控性较高，因此成为当前研究的热点。
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而 4D Pharma Plc 公司就是一家研发活体生物药以治疗多种类型疾病的公司，该公司已经有多个管线产品进入人体临床阶段。
今天，我们共同关注 4D Pharma Plc 公司，来看看该公司究竟有何成功秘诀。
4D Pharma Plc 公司
4D Pharma Plc 是一家专注于活体生物药（Live Biotherapeutic Preparation，LBP）的综合性微生物组公司，即主要研究和利用细菌功能来生产创新型药物，旨在推动科学发展提供治疗方法。
（编者注：活体生物药、活性生物制剂或活菌药物意义相同，均指利用活的细菌作为药物治疗疾病的产品）
首先，我们共同回顾一下 4D Pharma 的发展历程：
- 基于二十多年的研究，4D Pharma 于 2014 年成立，并在英国伦敦交易所另类投资市场（AIM）上市。
- 2014 年底开始，启动了 17 项针对各种疾病的活体生物药项目。
- 2015 年，公司开始对肠易激综合征（IBS）患者进行 Blautix 临床研究。并于同年 11 月，宣布已开发出一种活体生物药，该药在癌症的临床前模型中显示出了疗效。
- 2016 年，4D Pharma 建立了一个专有的微生物组分析平台 MicroDx，用于分析微生物组并帮助诊断和治疗患者。
- 2017 年，完成了 MicroDx 临床开发计划的第一阶段。同年，约 1500 平方米的开发和制造工厂获得了 GMP 认证。
- 2018 年，公布 Thetanix 药物在小儿克罗恩病中 Ib 期临床结果。
- 2019 年，联手 MD 安德森癌症中心评估活体生物药在实体瘤中的治疗作用。
从 4D Pharma 的发展历程和官网资料中可以看出该公司建立了科学完备的新型药物开发流程，具备从研发到临床再到生产的全方位竞争优势，并且对产品如何发挥治疗作用及其使用机制具有深入细致的研究，同时也取得了活性生物制剂领域最多的知识产权。
这些竞争优势使 4D Pharma 在众多竞争者中脱颖而出，成为活体生物药领域的先驱企业。
4D Pharma 与同类公司比较 图片来源：4D Pharma 官网
强强联合+17种药物管线
不同于 Vedanta Biosciences、Seres Therapeutics 等公司采取的细菌联合疗法，4D Pharma 专注于单菌株的活体生物药。所采用的菌株最初从健康供体中分离得来，因此更具安全性。同时，这种治疗方法也能够更快地进入临床阶段，从而更快地应用到需要它们的患者身上。
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4D Pharma 针对疾病各个领域建立了行业领先的一系列产品管线，在不同的疾病治疗领域总共设立了多达 17 个在研项目，涵盖胃肠道、自身免疫、肿瘤学、呼吸道和中枢神经系统等领域。
从作为单一疗法、辅助疗法或结合其它药物使用以启动免疫系统来治疗癌症，到通过发现新的途径针对哮喘研制出治疗方法，再到通过抑制脑-肠轴，解决最具挑战性的问题，如帕金森病和阿尔茨海默症等。4D Pharma 力图采用多种治疗策略解决多种未满足的医疗需求。
不仅如此，4D Pharma 还与一众顶尖企业和机构展开了系列合作，包括默沙东（MSD）、MD 安德森癌症研究所、贝勒医学院及帝国理工学院等。
比如，肿瘤候选药物 MRX0518，一株来源于肠球菌属（Enterococcus）的革兰氏阳性厌氧菌，就是与 MSD 合作的。
2019 年，该活菌制剂与 MSD 的 PD-1 单抗药物 K 药（商品名 Keytruda，帕博利珠单抗）作为联合用药用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等实体瘤的临床试验已经进入 II 期临床患者招募阶段。
该项临床试验在 MD 安德森癌症研究所展开，共招募了 132 名患者，主要用于评估联合用药方案的安全性和效力问题；其次用于评估患者联合用药方案在肿瘤响应、总生存期、免疫标志物和微生物群等指标上的变化。
（去年，关于 4D Pharma 与 MSD 开展活体疫苗研发我们做过相关报道： ）
这是肿瘤免疫治疗领域里第一款达到临床阶段的活菌生物制剂，意味着候选药物 MRX0518 的研发已经迈出了极为重要的一步，对于 4D Pharma 在肿瘤治疗上扩大领先优势意义重大。
同年，MRX0518 作为单一辅助术前疗法用于治疗实体瘤的 I 期临床试验也已在英国帝国理工学院展开。
4D Pharma 的合作伙伴 图片来源：4D Pharma 官网
除上述药物外，4D Pharma 还有两款明星产品。
一是用于治疗肠易激综合征（IBS）的候选药物 Blautix 。
它是一株 Blautia hydrogenotrophica。在 Ib 期临床试验中，Blautix 组有 82%的患者症状得到了改善，而安慰剂组仅有 50%患者获得缓解。
2018 年，Blautix 的安慰剂控制双盲多中心 II 期临床试验同时在欧洲和美国展开。试验设计经 FDA 指导后共招募了总计达 500 名志愿者，成为当时规模最大的活菌药物临床试验。
世界上约有 10~15%的人口患有 IBS【1】，作为一项未被满足的医疗需求，Blautix 直指 IBS 潜在发病机制，无需对 IBS 病人再进行分层，有望改变 IBS 当前治疗策略。
二是用于治疗克罗恩病（CD）的候选药物 Thetanix。
它是一株多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），在 Ib 期随机对照试验（RCT）的临床终点上展现出了良好的安全性，达到了预期结果。
目前，更大规模 II 期临床试验已经进入患者招募阶段。
除了上述两个治疗胃肠病的明星产品外，由短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）制成且用于治疗哮喘的候选药物 MRx-4DP0004 ，其 II 期多中心双盲安慰剂控制临床试验已于 2019 年展开，并预期在今年获得研究结果。
另外，用于治疗帕金森症的候选菌株 MRx0005 、MRx0029 和用于治疗阿尔茨海默病的候选菌株 MRx0005 均已进入了临床前研究阶段。
4D Pharma 在研药物 图片来源：4D Pharma 官网
系统完备的研发平台
支持 4D Pharma 同时开启多条研发管线，领先其它竞争对手的产品进入临床阶段有赖于公司的两个制胜法宝——高效的细菌筛选平台 MicroRx 和微生物组分析平台 MicroDx。
MicroRx 平台能够使研发人员快速筛选出对某种疾病具有治疗作用的细菌，它是建立在 4D Pharma 二十多年对微生物组作用及其对人体免疫系统影响的持续深入的研究成果之上所开发的。
MicroRx 平台积累了 6000 余株专有细菌分离培养物的数据。利用该平台，科学人员能够从中快速检索出对人体具有特定影响的细菌株，然后进行靶向治疗, 以验证通路与菌株的宿主反应谱是否匹配。
人体肠道细菌含有成千上万的基因，阐明基因及其表达产物会参与人体的互作是筛选出活体生物药的关键。而 MicroRx 平台能够为 4D Pharma 公司大大缩短临床前开发过程。
传统的药物开发会涉及到多轮的药物作用靶点（HIT）和先导化合物（LEAD）优化来确定临床候选药物，这个过程有时需要多年。
而 MicroRx 的使用免去了功效优化过程，加之所有候选药物来源于健康人体而无需考虑安全性问题，因此能够在项目立项后 24 个月内就进入临床试验阶段。
4D Pharma 公司的 MicroRx 平台图片来源：4D Pharma 官网
4D Pharma 在活体生物药开发中所拥有的另一个优势则是其行业领先的生物信息学分析能力。2014 年，4D Pharma 建立了微生物组分析平台 MicroDx，可利用此平台挖掘能够用于诊断和治疗患者的活体生物药。
MicroDx 微生物组分析平台的功能包括最基本的获取肠道菌群的细菌组成和功能谱，同时也会对尿液和粪便样本进行额外的代谢功能学分析。
而让 MicroDx 微生物组分析平台充分发挥优势的关键是其背后的一群经验丰富的生物信息学专家，他们能够对生信数据进行充分挖掘。
一个典型的应用案例是 4D Pharma 利用 MicroDx 对 IBS 患者进行分层。对 IBS 患者和健康群体的微生物组对比分析后发现，IBS 患者肠道菌群的多样性显著降低，并且所有 IBS 临床亚型都出现这种状况。
从 MicorDx 平台获取的这一研究数据初步证明 4D Pharma 开发的活体生物药 Blautix 可以用于所有 IBS 亚型的患者。
进一步地，结合 II 期临床数据研究成果，根据 IBS 患者与健康群体肠道菌群的功能差异来重分层 IBS 患者。这样就可以确定哪些 IBS 患者会获益于活体生物药的治疗。
MicorDx 在开发针对 IBS 患者的活体生物药中的成功应用使得 4D Pharma 正积极将其拓展到其它疾病领域。
4D Pharma 公司的 MicroDx 平台图片来源：4D Pharma 官网
4D Pharma 在坐拥 2 大技术平台的优势下，在知识产权方面为其生产出的研究成果编织了一套缜密保护网络，拥有了行业领先的专利组合。
4D Pharma 拥有微生物组领域最大知识产权，并在美国、欧洲和全球范围内都拥有授权专利，总计获得了超过 60 余项同族专利，950 多项授权专利覆盖了其所有领先产品。
（编者注：同族专利是指基于同一优先权文件，在不同国家或地区，以及地区间专利组织多次申请、多次公布或批准的内容相同或基本相同的一组专利文献）
端到端的生产制造能力
如果没有大规模的生产解决方案，任何一种突破性的科学发现都无法转化成真正的产品，无法落地进行商品化。很多创新性的治疗产品也因无法进行规模化生产降低成本而胎死腹中。
4D Pharma 从一开始便着眼于开发重复性好且可靠的生产工艺，以生产出可以交付患者使用的终端产品。
为了实现临床开发目标，4D Pharma 投资建立了最先进 GMP 生产车间，为其提供了端到端开发能力，使 4D Pharma 能够将产品从实验室的瓶瓶罐罐中扩展到商业化的生产水平，具备从 5L 到 3000L 的不同规模发酵工艺，4D Pharma 无需依赖外部生产商便可优化产品的内部开发。
众所周知，活体生物药是一种复杂产品。生产过程中如果控制不当，生产出的产品批间差则会扩大，如果产品再是多菌株混合物的话，则批间差问题则会被放大。
4D Pharma 的单菌株产品策略可以保持对产品的活性、纯度、稳定性和效力进行精确控制。
4D Pharma 内部开发和制造团队在微生物发酵上拥有超过 15 年的专业经验，为其带来了可重复性和稳定性一流的产品，并进一步为 4D Pharma 在微生物组领域制造优势奠定了基础。
谁在看好 4D Phzrma
考虑到投资回报收益的问题，机构投资者们都比较青睐那些被纳入成份股的大公司股票。
在面对市值仅有 2900 万英镑的 4D Pharma 时，一众机构投资者包括 Link Fund Solutions、Jupiter Asset Management、InterTrader Limited、法国兴业银行等纷纷踏足而来，承包了其 54.4%市值份额【2】。这也从侧面反应出 4D Pharma 赢得了专业投资者的信赖。
不过，4D Pharma 自成立以来公司营收一直处于亏损状态，因为尚未有产品进入市场取得销售收入，目前是一家尚未盈利的微生态制药企业，仍然处于起步阶段。
而且，随着 4D Pharma 不断扩大其产品线，多个产品管线进入临床阶段，其烧钱速度不断增加，亏损也持续扩大。
4D Pharma 公司营收状况 图片来源：SIMPLYWALL.st
但是考虑到活菌生物制剂巨大广阔前景，机构投资者们对其未来盈利能力仍然持乐观态度，普遍接受了 4D Pharma 用短期亏损状态以换取其快速发展，为未来占领市场份额奠定基础的策略。因此，也就不难理解专业投资人士们的押注行为了。
不过，近年来，4D Pharma 在研发上的不断投入致使其现金储备不断萎缩，目前只有其 2017 年最高峰值的一半左右。对 4D Pharma 公司来说目前最大的风险是在烧完现金储备前未融到足够新资金。
按现有情况来看，4D Pharma 的现金储备并不丰盈，以其当前的烧钱速度来说或许需要筹集更多的资金以维持研发及日常运转。根据其目前的净现金流来算，其现金不足以维持一年【3】。
当然，制药行业竞争激烈，大部分公司在竞相创新的同时都会面临着烧钱速度过快的风险，这也是制药企业在高速增长阶段普遍面临的问题。
会全面开花吗？
从上述介绍中，不难看出 4D Pharma 试图通过推进多样化的产品管线研发，分散研发风险，并且利用 MicorDx 和 MicorRx 两大核心平台对竞争对手保持着领先优势。
但是在资金有限的情况下，同时开展 17 个产品线，或许并无法起到分散风险的作用，甚至有可能增加了公司运营的风险，一旦资金链断裂，很有可能整个公司都会陷入危机之中，甚至变成竹篮打水一场空。
尽管 4D Pharma 公司有独特的核心平台和技术支持，并且被诸多投资人士看好，但是或许先从最有希望转化的产品线开始，再逐步拓展产品线是一个更加稳妥的选择。
1.https://www.4dpharmaplc.com/en/delivering-therapies/blautix
2.https://simplywall.st/stocks/gb/pharmaceuticals-biotech/aim-dddd/4d-pharmashares?utm_medium=finance_user&utm_campaign=conclusion&utm_source=post&blueprint=862068#ownership
3.https://simplywall.st/stocks/gb/pharmaceuticals-biotech/aim-dddd/4d-pharmashares?utm_medium=finance_user&utm_campaign=conclusion&utm_source=post&blueprint=862068#health
4.https://www.4dpharmaplc.com/cn
作者 | Richard
审校 | 617
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