基於微生態調節的疾病治療路徑是當前藥物研發的前沿熱點領域之一，但總體還處於探索階段。微生態藥作為由正常微生物或調節微生物生長的物質構成的藥物製劑，包括糞菌移植（FMT）、活體生物藥和小分子微生態調節劑等。
其中，FMT 由於監管和技術評價存在較多的不確定性，距離真正到臨床應用可能尚需時日。而活體生物藥和小分子微生態調節劑由於技術可控性較高，因此成為當前研究的熱點。
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而 4D Pharma Plc 公司就是一家研發活體生物藥以治療多種類型疾病的公司，該公司已經有多個管線產品進入人體臨床階段。
今天，我們共同關注 4D Pharma Plc 公司，來看看該公司究竟有何成功秘訣。
4D Pharma Plc 公司
4D Pharma Plc 是一家專注於活體生物藥（Live Biotherapeutic Preparation，LBP）的綜合性微生物組公司，即主要研究和利用細菌功能來生產創新型藥物，旨在推動科學發展提供治療方法。
（編者注：活體生物藥、活性生物製劑或活菌藥物意義相同，均指利用活的細菌作為藥物治療疾病的產品）
首先，我們共同回顧一下 4D Pharma 的發展歷程：
- 基於二十多年的研究，4D Pharma 於 2014 年成立，並在英國倫敦交易所另類投資市場（AIM）上市。
- 2014 年底開始，啟動了 17 項針對各種疾病的活體生物藥項目。
- 2015 年，公司開始對腸易激綜合徵（IBS）患者進行 Blautix 臨床研究。並於同年 11 月，宣佈已開發出一種活體生物藥，該藥在癌症的臨床前模型中顯示出了療效。
- 2016 年，4D Pharma 建立了一個專有的微生物組分析平臺 MicroDx，用於分析微生物組並幫助診斷和治療患者。
- 2017 年，完成了 MicroDx 臨床開發計劃的第一階段。同年，約 1500 平方米的開發和製造工廠獲得了 GMP 認證。
- 2018 年，公佈 Thetanix 藥物在小兒克羅恩病中 Ib 期臨床結果。
- 2019 年，聯手 MD 安德森癌症中心評估活體生物藥在實體瘤中的治療作用。
從 4D Pharma 的發展歷程和官網資料中可以看出該公司建立了科學完備的新型藥物開發流程，具備從研發到臨床再到生產的全方位競爭優勢，並且對產品如何發揮治療作用及其使用機制具有深入細緻的研究，同時也取得了活性生物製劑領域最多的知識產權。
這些競爭優勢使 4D Pharma 在眾多競爭者中脫穎而出，成為活體生物藥領域的先驅企業。
4D Pharma 與同類公司比較 圖片來源：4D Pharma 官網
強強聯合+17種藥物管線
不同於 Vedanta Biosciences、Seres Therapeutics 等公司採取的細菌聯合療法，4D Pharma 專注於單菌株的活體生物藥。所採用的菌株最初從健康供體中分離得來，因此更具安全性。同時，這種治療方法也能夠更快地進入臨床階段，從而更快地應用到需要它們的患者身上。
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4D Pharma 針對疾病各個領域建立了行業領先的一系列產品管線，在不同的疾病治療領域總共設立了多達 17 個在研項目，涵蓋胃腸道、自身免疫、腫瘤學、呼吸道和中樞神經系統等領域。
從作為單一療法、輔助療法或結合其它藥物使用以啟動免疫系統來治療癌症，到通過發現新的途徑針對哮喘研製出治療方法，再到通過抑制腦-腸軸，解決最具挑戰性的問題，如帕金森病和阿爾茨海默症等。4D Pharma 力圖採用多種治療策略解決多種未滿足的醫療需求。
不僅如此，4D Pharma 還與一眾頂尖企業和機構展開了系列合作，包括默沙東（MSD）、MD 安德森癌症研究所、貝勒醫學院及帝國理工學院等。
比如，腫瘤候選藥物 MRX0518，一株來源於腸球菌屬（Enterococcus）的革蘭氏陽性厭氧菌，就是與 MSD 合作的。
2019 年，該活菌製劑與 MSD 的 PD-1 單抗藥物 K 藥（商品名 Keytruda，帕博利珠單抗）作為聯合用藥用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌等實體瘤的臨床試驗已經進入 II 期臨床患者招募階段。
該項臨床試驗在 MD 安德森癌症研究所展開，共招募了 132 名患者，主要用於評估聯合用藥方案的安全性和效力問題；其次用於評估患者聯合用藥方案在腫瘤響應、總生存期、免疫標誌物和微生物群等指標上的變化。
（去年，關於 4D Pharma 與 MSD 開展活體疫苗研發我們做過相關報道： ）
這是腫瘤免疫治療領域裡第一款達到臨床階段的活菌生物製劑，意味著候選藥物 MRX0518 的研發已經邁出了極為重要的一步，對於 4D Pharma 在腫瘤治療上擴大領先優勢意義重大。
同年，MRX0518 作為單一輔助術前療法用於治療實體瘤的 I 期臨床試驗也已在英國帝國理工學院展開。
4D Pharma 的合作伙伴 圖片來源：4D Pharma 官網
除上述藥物外，4D Pharma 還有兩款明星產品。
一是用於治療腸易激綜合徵（IBS）的候選藥物 Blautix 。
它是一株 Blautia hydrogenotrophica。在 Ib 期臨床試驗中，Blautix 組有 82%的患者症狀得到了改善，而安慰劑組僅有 50%患者獲得緩解。
2018 年，Blautix 的安慰劑控制雙盲多中心 II 期臨床試驗同時在歐洲和美國展開。試驗設計經 FDA 指導後共招募了總計達 500 名志願者，成為當時規模最大的活菌藥物臨床試驗。
世界上約有 10~15%的人口患有 IBS【1】，作為一項未被滿足的醫療需求，Blautix 直指 IBS 潛在發病機制，無需對 IBS 病人再進行分層，有望改變 IBS 當前治療策略。
二是用於治療克羅恩病（CD）的候選藥物 Thetanix。
它是一株多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron），在 Ib 期隨機對照試驗（RCT）的臨床終點上展現出了良好的安全性，達到了預期結果。
目前，更大規模 II 期臨床試驗已經進入患者招募階段。
除了上述兩個治療胃腸病的明星產品外，由短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）製成且用於治療哮喘的候選藥物 MRx-4DP0004 ，其 II 期多中心雙盲安慰劑控制臨床試驗已於 2019 年展開，並預期在今年獲得研究結果。
另外，用於治療帕金森症的候選菌株 MRx0005 、MRx0029 和用於治療阿爾茨海默病的候選菌株 MRx0005 均已進入了臨床前研究階段。
4D Pharma 在研藥物 圖片來源：4D Pharma 官網
系統完備的研發平臺
支持 4D Pharma 同時開啟多條研發管線，領先其它競爭對手的產品進入臨床階段有賴於公司的兩個制勝法寶——高效的細菌篩選平臺 MicroRx 和微生物組分析平臺 MicroDx。
MicroRx 平臺能夠使研發人員快速篩選出對某種疾病具有治療作用的細菌，它是建立在 4D Pharma 二十多年對微生物組作用及其對人體免疫系統影響的持續深入的研究成果之上所開發的。
MicroRx 平臺積累了 6000 餘株專有細菌分離培養物的數據。利用該平臺，科學人員能夠從中快速檢索出對人體具有特定影響的細菌株，然後進行靶向治療, 以驗證通路與菌株的宿主反應譜是否匹配。
人體腸道細菌含有成千上萬的基因，闡明基因及其表達產物會參與人體的互作是篩選出活體生物藥的關鍵。而 MicroRx 平臺能夠為 4D Pharma 公司大大縮短臨床前開發過程。
傳統的藥物開發會涉及到多輪的藥物作用靶點（HIT）和先導化合物（LEAD）優化來確定臨床候選藥物，這個過程有時需要多年。
而 MicroRx 的使用免去了功效優化過程，加之所有候選藥物來源於健康人體而無需考慮安全性問題，因此能夠在項目立項後 24 個月內就進入臨床試驗階段。
4D Pharma 公司的 MicroRx 平臺圖片來源：4D Pharma 官網
4D Pharma 在活體生物藥開發中所擁有的另一個優勢則是其行業領先的生物信息學分析能力。2014 年，4D Pharma 建立了微生物組分析平臺 MicroDx，可利用此平臺挖掘能夠用於診斷和治療患者的活體生物藥。
MicroDx 微生物組分析平臺的功能包括最基本的獲取腸道菌群的細菌組成和功能譜，同時也會對尿液和糞便樣本進行額外的代謝功能學分析。
而讓 MicroDx 微生物組分析平臺充分發揮優勢的關鍵是其背後的一群經驗豐富的生物信息學專家，他們能夠對生信數據進行充分挖掘。
一個典型的應用案例是 4D Pharma 利用 MicroDx 對 IBS 患者進行分層。對 IBS 患者和健康群體的微生物組對比分析後發現，IBS 患者腸道菌群的多樣性顯著降低，並且所有 IBS 臨床亞型都出現這種狀況。
從 MicorDx 平臺獲取的這一研究數據初步證明 4D Pharma 開發的活體生物藥 Blautix 可以用於所有 IBS 亞型的患者。
進一步地，結合 II 期臨床數據研究成果，根據 IBS 患者與健康群體腸道菌群的功能差異來重分層 IBS 患者。這樣就可以確定哪些 IBS 患者會獲益於活體生物藥的治療。
MicorDx 在開發針對 IBS 患者的活體生物藥中的成功應用使得 4D Pharma 正積極將其拓展到其它疾病領域。
4D Pharma 公司的 MicroDx 平臺圖片來源：4D Pharma 官網
4D Pharma 在坐擁 2 大技術平臺的優勢下，在知識產權方面為其生產出的研究成果編織了一套縝密保護網絡，擁有了行業領先的專利組合。
4D Pharma 擁有微生物組領域最大知識產權，並在美國、歐洲和全球範圍內都擁有授權專利，總計獲得了超過 60 餘項同族專利，950 多項授權專利覆蓋了其所有領先產品。
（編者注：同族專利是指基於同一優先權文件，在不同國家或地區，以及地區間專利組織多次申請、多次公佈或批准的內容相同或基本相同的一組專利文獻）
端到端的生產製造能力
如果沒有大規模的生產解決方案，任何一種突破性的科學發現都無法轉化成真正的產品，無法落地進行商品化。很多創新性的治療產品也因無法進行規模化生產降低成本而胎死腹中。
4D Pharma 從一開始便著眼於開發重複性好且可靠的生產工藝，以生產出可以交付患者使用的終端產品。
為了實現臨床開發目標，4D Pharma 投資建立了最先進 GMP 生產車間，為其提供了端到端開發能力，使 4D Pharma 能夠將產品從實驗室的瓶瓶罐罐中擴展到商業化的生產水平，具備從 5L 到 3000L 的不同規模發酵工藝，4D Pharma 無需依賴外部生產商便可優化產品的內部開發。
眾所周知，活體生物藥是一種複雜產品。生產過程中如果控制不當，生產出的產品批間差則會擴大，如果產品再是多菌株混合物的話，則批間差問題則會被放大。
4D Pharma 的單菌株產品策略可以保持對產品的活性、純度、穩定性和效力進行精確控制。
4D Pharma 內部開發和製造團隊在微生物發酵上擁有超過 15 年的專業經驗，為其帶來了可重複性和穩定性一流的產品，並進一步為 4D Pharma 在微生物組領域製造優勢奠定了基礎。
誰在看好 4D Phzrma
考慮到投資回報收益的問題，機構投資者們都比較青睞那些被納入成份股的大公司股票。
在面對市值僅有 2900 萬英鎊的 4D Pharma 時，一眾機構投資者包括 Link Fund Solutions、Jupiter Asset Management、InterTrader Limited、法國興業銀行等紛紛踏足而來，承包了其 54.4%市值份額【2】。這也從側面反應出 4D Pharma 贏得了專業投資者的信賴。
不過，4D Pharma 自成立以來公司營收一直處於虧損狀態，因為尚未有產品進入市場取得銷售收入，目前是一家尚未盈利的微生態製藥企業，仍然處於起步階段。
而且，隨著 4D Pharma 不斷擴大其產品線，多個產品管線進入臨床階段，其燒錢速度不斷增加，虧損也持續擴大。
4D Pharma 公司營收狀況 圖片來源：SIMPLYWALL.st
但是考慮到活菌生物製劑巨大廣闊前景，機構投資者們對其未來盈利能力仍然持樂觀態度，普遍接受了 4D Pharma 用短期虧損狀態以換取其快速發展，為未來佔領市場份額奠定基礎的策略。因此，也就不難理解專業投資人士們的押注行為了。
不過，近年來，4D Pharma 在研發上的不斷投入致使其現金儲備不斷萎縮，目前只有其 2017 年最高峰值的一半左右。對 4D Pharma 公司來說目前最大的風險是在燒完現金儲備前未融到足夠新資金。
按現有情況來看，4D Pharma 的現金儲備並不豐盈，以其當前的燒錢速度來說或許需要籌集更多的資金以維持研發及日常運轉。根據其目前的淨現金流來算，其現金不足以維持一年【3】。
當然，製藥行業競爭激烈，大部分公司在競相創新的同時都會面臨著燒錢速度過快的風險，這也是製藥企業在高速增長階段普遍面臨的問題。
會全面開花嗎？
從上述介紹中，不難看出 4D Pharma 試圖通過推進多樣化的產品管線研發，分散研發風險，並且利用 MicorDx 和 MicorRx 兩大核心平臺對競爭對手保持著領先優勢。
但是在資金有限的情況下，同時開展 17 個產品線，或許並無法起到分散風險的作用，甚至有可能增加了公司運營的風險，一旦資金鍊斷裂，很有可能整個公司都會陷入危機之中，甚至變成竹籃打水一場空。
儘管 4D Pharma 公司有獨特的核心平臺和技術支持，並且被諸多投資人士看好，但是或許先從最有希望轉化的產品線開始，再逐步拓展產品線是一個更加穩妥的選擇。
1.https://www.4dpharmaplc.com/en/delivering-therapies/blautix
2.https://simplywall.st/stocks/gb/pharmaceuticals-biotech/aim-dddd/4d-pharmashares?utm_medium=finance_user&utm_campaign=conclusion&utm_source=post&blueprint=862068#ownership
3.https://simplywall.st/stocks/gb/pharmaceuticals-biotech/aim-dddd/4d-pharmashares?utm_medium=finance_user&utm_campaign=conclusion&utm_source=post&blueprint=862068#health
4.https://www.4dpharmaplc.com/cn
作者 | Richard
審校 | 617
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