乳腺癌是中國發病率第二位、女性發病率第一位的惡性腫瘤（45.29/10萬），死亡率排名第七。乳腺癌有不同的分子分型，其中大約20%為人表皮生長因子受體2（HER2）過表達。HER2陽性（+）乳腺癌與HER2陰性（-）乳腺癌相比，更具侵襲性，預後更差，激素受體（HR）陽性率更低；HER2+乳腺癌中大約一半同時為HR+。如果HER2、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）均是陽性表達，又可以非正式地稱為三陽性乳腺癌（TPBC），該定義最先由VICI等提出。可以推測的是，即使乳腺癌只表達一種HR，其增殖仍由HR和HER2信號通路驅動。由於HER2信號通路和HR信號通路之間的交互信號轉導通路使腫瘤更易耐藥與進展。有研究報道，HR陽性或高水平會降低抗HER2治療的敏感性，較HR-或低水平HR乳腺癌患者從抗HER2治療中獲益減少，而HER2過表達也降低了內分泌治療的敏感性。本文將對HR+/HER2+乳腺癌治療相關的研究進展進行綜述。
1.HR+/HER2+乳腺癌的治療現狀
近20年來抗HER2靶向治療極大改善了HER2+乳腺癌患者的生存結局。不管是單靶時代的HERA、H0648g、NOAH，還是雙靶時代的APHINITY、NeoSphere、CLEOPATRA、MARIANNE、EM ILIA、TH3RESA、KRISTINE、TRYPHAENA等，眾多大型試驗的亞組分析均顯示，無論HR狀態如何，患者在新輔助治療、輔助治療或晚期治療階段均可從曲妥珠單抗（TRAS）或曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗（PER）或T-DM1的治療中獲得顯著的獲益。所以，HR+/HER2+乳腺癌仍屬於HER2信號通路為主導的一類乳腺癌，應首先歸於HER2+乳腺癌；在抗HER2治療的基礎上，再結合HR狀態決定是否結合內分泌治療等策略。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》在分子分型診斷中指出：隨著驅動基因重要性的不斷增強，明確判斷HER2狀態成為分子分型診斷的重要原則。國際和國內指南〔美國國立綜合癌症網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南2019 V2、歐洲腫瘤學院（ESO）-歐洲腫瘤內科學會（ESMO）晚期乳腺癌國際共識指南（ABC4）和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》等〕中均強調HR+/HER2+乳腺癌的早期和晚期治療基礎是抗HER2治療，在此基礎上，聯合化療或內分泌治療。
2.HR+/HER2+乳腺癌的探索之路
隨著分子分型時代的到來，對追求治癒和更久生存的腳步也更為加快。抗HER2治療的家族不斷壯大，氟維司群、CDK4/6、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、雷帕黴素靶蛋白（mTOR）等內分泌和通路抑制劑也在HR+/HER2-乳腺癌取得了重大突破。研究者們希望進一步探索通路抑制劑與抗HER2靶向的聯合治療在HR+/HER2+乳腺癌的應用，這些探索可以大概歸納為以下幾個方向。
2.1 抗HER2治療的強化——抗HER2雙靶向+內分泌治療
基於TAnDEM研究（絕經後晚期HR+/HER2+乳腺癌患者使用TRAS+阿那曲唑對比阿那曲唑）和CLEOPATRA研究（晚期HER2+乳腺癌TRAS+PER+多西他賽對比TRAS+安慰劑+多西他賽）的設計，誕生了PERTAIN研究，即一線HR+/HER2+的轉移性或局部晚期乳腺癌（MBC/LABC）患者，是否可以使用芳香化酶抑制劑（AI）聯合TRAS+PER提高療效？PERTAIN研究不是單純的內分泌聯合靶向的研究，該研究排除了計劃進行化療的患者，是在化療穩定了的基礎上再進行內分泌治療的維持。兩組患者有55%以上先用化療+靶向方案，再用內分泌+靶向方案。結果證明，與TRAS+AI比，TRAS+PER+AI的無進展生存期（PFS）可延長到近19個月，對照組也有近16個月的PFS獲益，比TAnDEM研究（TRAS+AI，PFS 4.8個月）明顯提高。PERTAIN研究證明：對於不適合化療的患者，TRAS+PER+AI是一個合理的選擇。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物拉帕替尼（L）也在晚期HR+/HER2+乳腺癌做了探索，ALTERNATIVE研究證明針對既往接受內分泌治療和曲妥珠單抗加化療治療後進展的絕經後晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，治療使用L+TRAS+AI較L+AI或TRAS+AI明顯改善了PFS（分別為11.0、8.3、5.7個月），總生存期（OS）數據尚不完善。
2.2 內分泌治療的強化——抗HER2治療+內分泌治療+CDK4/6抑制劑
CDK4/6是細胞週期的關鍵調節因子，其通路抑制劑也逐漸成為嶄露頭角的乳腺癌治療策略之一。雖然目前獲批的適應證是HR+/HER2-晚期乳腺癌，多項臨床試驗顯示，CDK4/6抑制劑與內分泌治療的協同作用，也有大量臨床前數據支持CDK4/6抑制劑與HER2靶向治療的協同作用。NA-PHER2研究是一個小樣本開放探索性Ⅱ期研究，初步證實了TRAS+PER+氟維司群+Palbociclib在ER+/HER2+乳腺癌新輔助治療的優效性和安全性。這也給了CDK4/6抑制劑信心進而進行更多的探索，目前有一些在招募中的臨床試驗，如PATRICIA研究—隨機、開放性Ⅱ期研究，評估Palbociclib+TRAS對比Palbociclib+TRAS+來曲唑治療MBC/LABC的療效和安全性；PALTAN研究—Ⅱ期臨床研究，Palbociclib+來曲唑+TRAS在Ⅱ~Ⅲ期ER+/HER2+乳腺癌患者新輔助治療中的探索；PATINA研究—開放性Ⅲ期研究，評估Palbociclib+TRAS+PER+內分泌治療對比TRAS+PER+內分泌治療在治療HR+/HER2+的MBC中的療效和安全性；monarcHER研究目前剛招募結束，是一項Ⅱ期、隨機、多中心、3臂、開放性研究，比較abemaciclib+TRAS+/-氟維司群和曲妥珠單抗+化療治療HR+/HER2+至少接受二線抗HER2治療後的MBC/LABC乳腺癌中的療效；TOUCH研究—PER+TRAS+Palbociclib在早期HR+/HER2+乳腺癌老年患者的探索等。
2.3 抗HER2靶向治療聯合免疫治療
免疫療法已有100多年的歷史，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）免疫療法是這幾年腫瘤治療領域最大的突破，已經被美國、歐洲等國家、地區批准用於多種腫瘤的治療，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。但在乳腺癌領域，直至2019年Atezolizumab基於Impassion130的療效和安全性獲益被美國食品藥品監督管理局（FDA）的獲批，才正式開啟了乳腺癌免疫治療新時代。除了在三陰性乳腺癌的探索，免疫治療聯合抗HER2治療在HER2+乳腺癌也有很多在研試驗的嘗試，如：PANACEA研究（Pembolizumab在曲妥珠單抗治療後進展的HER2+的MBC中的Ⅰb/Ⅱ期單臂研究）、APTneo研究及2019年3月啟動的Ⅲ期研究（曲妥珠單抗+帕託珠單抗+紫杉醇+/-Atezolizumab治療HER2+的MBC的療效及安全性）。和既往的抗HER2治療的臨床試驗一樣，入組人群均包括了HR+乳腺癌人群，期待這些研究中HR+/HER2+人群的亞組分析結果。
2.4 抗HER2治療聯合PI3K和mTOR通路抑制劑
PI3K和mTOR是HER2下游信號傳導的關鍵組分。mTOR抑制劑依維莫司已在乳腺癌中得到廣泛研究，並且在BOLERO-2試驗的基礎上被批准用於治療ER+/HER2-乳腺癌。然而，在HER2+晚期乳腺癌（BOLERO-1和BOLERO-3）的兩項大型Ⅲ期試驗的結果不佳，生物標誌物分析PI3K通路中的體細胞突變（PIK3CA、PTEN和AKT1基因）可用於預測反應，而依維莫司的獲益主要限於ER-乳腺癌患者。在NeoPHOEBE為一項Ⅱ期、隨機、新輔助研究，旨在評估PI3K抑制劑buparlisib+TRAS+紫杉醇對比安慰劑+TRAS+紫杉醇治療HER2+乳腺癌療效，該研究在入組50例患者後主要由於肝臟毒性而終止，該研究顯示ER+亞組中，Buparlisib組較安慰劑組有更高的客觀緩解率（69%比33%，P=0.053），Ki67明顯降低（75%比27%，P=0.021），提示PI3K在ER+/HER2+乳腺癌中有潛在的作用，可能需要進一步研究耐受性更好的第二代PI3K抑制劑。目前幾種PI3K抑制劑的現有研究成果集中在ER+/HER2-乳腺癌中，對於HER2+乳腺癌還處於早期臨床階段（包括buparlisib、alpelisib，taselisib-NCT02390427和pictilisib-NCT00960960）。
2.5 抗體偶聯藥物（ADC）類藥物
在HR+/HER2+乳腺癌中的探索ADC“具有生物活性”——靶向藥物與細胞毒藥物的結合，靶向腫瘤細胞進行殺傷；同時又“不具有生物活性”——對不攜帶目標抗原細胞不具有殺傷作用，在血液循環中無活性。在乳腺癌領域廣熟知和應用的是曲妥珠單抗-美登素衍生物螯合物（T-DM1），其既保留了曲妥珠單抗的所有生物活性，包括HER2結合親和力，抑制HER2胞外段脫落，抑制PI3K信號通路傳導，抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用等；也保留了曲妥珠單抗對HER2+腫瘤細胞的選擇性，在HER2+、曲妥珠單抗敏感乳腺癌細胞中誘導體外凋亡細胞死亡，並且在曲妥珠單抗不敏感細胞系中也能抑制腫瘤細胞。憑藉EMILIA和KATHERINE等重磅研究結果獲得晚期二線首選地位和新輔助未達pCR的人群的輔助適應證，HR+/HER2+亞組人群也均獲益顯著。T-DM1在HR+/HER2+乳腺癌中的探索性研究ADAPT發現：12周的T-DM1單藥或T-DM1聯合內分泌治療的新輔助治療均將給HR+/HER2+患者帶來顯著臨床意義的pCR獲益（pCR率分別為41.0%與41.5%），從而避免化療可能帶來的嚴重毒副作用。既往多個T-DM1的大型研究也顯示HR+亞組同樣獲益，如EMILIA、KRISTINE和KATHERINE等，所以，推測在使用T-DM1這類ADC藥物治療HR+/HER2+乳腺癌時，可以不考慮聯合內分泌治療，從而減少不必要的毒副作用。
HR+/HER2+乳腺癌仍屬於HER2+為主導的一類乳腺癌，應首先歸於HER2+乳腺癌的大類。抗HER2治療是主線，在此基礎上，再結合HR狀態制定具體治療方案。以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等為代表的抗HER2治療，聯合化療和/或內分泌治療是現在的標準方案。目前有多個臨床試驗在多個方向探索更優的治療解決方案，如抗HER2聯合內分泌治療和/或CDK4/6抑制劑/mTOR抑制劑/PI3K抑制劑/免疫療法等，預計2019—2021年會陸續出結果，這些研究結果將進一步優化抗HER2治療、內分泌治療和化療在HR+/HER2+乳腺癌中的應用。期待在不久的將來，可以造福更多的HR+/HER2+乳腺癌患者。
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