乳腺癌是中国发病率第二位、女性发病率第一位的恶性肿瘤（45.29/10万），死亡率排名第七。乳腺癌有不同的分子分型，其中大约20%为人表皮生长因子受体2（HER2）过表达。HER2阳性（+）乳腺癌与HER2阴性（-）乳腺癌相比，更具侵袭性，预后更差，激素受体（HR）阳性率更低；HER2+乳腺癌中大约一半同时为HR+。如果HER2、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均是阳性表达，又可以非正式地称为三阳性乳腺癌（TPBC），该定义最先由VICI等提出。可以推测的是，即使乳腺癌只表达一种HR，其增殖仍由HR和HER2信号通路驱动。由于HER2信号通路和HR信号通路之间的交互信号转导通路使肿瘤更易耐药与进展。有研究报道，HR阳性或高水平会降低抗HER2治疗的敏感性，较HR-或低水平HR乳腺癌患者从抗HER2治疗中获益减少，而HER2过表达也降低了内分泌治疗的敏感性。本文将对HR+/HER2+乳腺癌治疗相关的研究进展进行综述。
1.HR+/HER2+乳腺癌的治疗现状
近20年来抗HER2靶向治疗极大改善了HER2+乳腺癌患者的生存结局。不管是单靶时代的HERA、H0648g、NOAH，还是双靶时代的APHINITY、NeoSphere、CLEOPATRA、MARIANNE、EM ILIA、TH3RESA、KRISTINE、TRYPHAENA等，众多大型试验的亚组分析均显示，无论HR状态如何，患者在新辅助治疗、辅助治疗或晚期治疗阶段均可从曲妥珠单抗（TRAS）或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（PER）或T-DM1的治疗中获得显著的获益。所以，HR+/HER2+乳腺癌仍属于HER2信号通路为主导的一类乳腺癌，应首先归于HER2+乳腺癌；在抗HER2治疗的基础上，再结合HR状态决定是否结合内分泌治疗等策略。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》在分子分型诊断中指出：随着驱动基因重要性的不断增强，明确判断HER2状态成为分子分型诊断的重要原则。国际和国内指南〔美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2019 V2、欧洲肿瘤学院（ESO）-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌国际共识指南（ABC4）和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》等〕中均强调HR+/HER2+乳腺癌的早期和晚期治疗基础是抗HER2治疗，在此基础上，联合化疗或内分泌治疗。
2.HR+/HER2+乳腺癌的探索之路
随着分子分型时代的到来，对追求治愈和更久生存的脚步也更为加快。抗HER2治疗的家族不断壮大，氟维司群、CDK4/6、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等内分泌和通路抑制剂也在HR+/HER2-乳腺癌取得了重大突破。研究者们希望进一步探索通路抑制剂与抗HER2靶向的联合治疗在HR+/HER2+乳腺癌的应用，这些探索可以大概归纳为以下几个方向。
2.1 抗HER2治疗的强化——抗HER2双靶向+内分泌治疗
基于TAnDEM研究（绝经后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者使用TRAS+阿那曲唑对比阿那曲唑）和CLEOPATRA研究（晚期HER2+乳腺癌TRAS+PER+多西他赛对比TRAS+安慰剂+多西他赛）的设计，诞生了PERTAIN研究，即一线HR+/HER2+的转移性或局部晚期乳腺癌（MBC/LABC）患者，是否可以使用芳香化酶抑制剂（AI）联合TRAS+PER提高疗效？PERTAIN研究不是单纯的内分泌联合靶向的研究，该研究排除了计划进行化疗的患者，是在化疗稳定了的基础上再进行内分泌治疗的维持。两组患者有55%以上先用化疗+靶向方案，再用内分泌+靶向方案。结果证明，与TRAS+AI比，TRAS+PER+AI的无进展生存期（PFS）可延长到近19个月，对照组也有近16个月的PFS获益，比TAnDEM研究（TRAS+AI，PFS 4.8个月）明显提高。PERTAIN研究证明：对于不适合化疗的患者，TRAS+PER+AI是一个合理的选择。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物拉帕替尼（L）也在晚期HR+/HER2+乳腺癌做了探索，ALTERNATIVE研究证明针对既往接受内分泌治疗和曲妥珠单抗加化疗治疗后进展的绝经后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，治疗使用L+TRAS+AI较L+AI或TRAS+AI明显改善了PFS（分别为11.0、8.3、5.7个月），总生存期（OS）数据尚不完善。
2.2 内分泌治疗的强化——抗HER2治疗+内分泌治疗+CDK4/6抑制剂
CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，其通路抑制剂也逐渐成为崭露头角的乳腺癌治疗策略之一。虽然目前获批的适应证是HR+/HER2-晚期乳腺癌，多项临床试验显示，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的协同作用，也有大量临床前数据支持CDK4/6抑制剂与HER2靶向治疗的协同作用。NA-PHER2研究是一个小样本开放探索性Ⅱ期研究，初步证实了TRAS+PER+氟维司群+Palbociclib在ER+/HER2+乳腺癌新辅助治疗的优效性和安全性。这也给了CDK4/6抑制剂信心进而进行更多的探索，目前有一些在招募中的临床试验，如PATRICIA研究—随机、开放性Ⅱ期研究，评估Palbociclib+TRAS对比Palbociclib+TRAS+来曲唑治疗MBC/LABC的疗效和安全性；PALTAN研究—Ⅱ期临床研究，Palbociclib+来曲唑+TRAS在Ⅱ~Ⅲ期ER+/HER2+乳腺癌患者新辅助治疗中的探索；PATINA研究—开放性Ⅲ期研究，评估Palbociclib+TRAS+PER+内分泌治疗对比TRAS+PER+内分泌治疗在治疗HR+/HER2+的MBC中的疗效和安全性；monarcHER研究目前刚招募结束，是一项Ⅱ期、随机、多中心、3臂、开放性研究，比较abemaciclib+TRAS+/-氟维司群和曲妥珠单抗+化疗治疗HR+/HER2+至少接受二线抗HER2治疗后的MBC/LABC乳腺癌中的疗效；TOUCH研究—PER+TRAS+Palbociclib在早期HR+/HER2+乳腺癌老年患者的探索等。
2.3 抗HER2靶向治疗联合免疫治疗
免疫疗法已有100多年的历史，程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）免疫疗法是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，已经被美国、欧洲等国家、地区批准用于多种肿瘤的治疗，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。但在乳腺癌领域，直至2019年Atezolizumab基于Impassion130的疗效和安全性获益被美国食品药品监督管理局（FDA）的获批，才正式开启了乳腺癌免疫治疗新时代。除了在三阴性乳腺癌的探索，免疫治疗联合抗HER2治疗在HER2+乳腺癌也有很多在研试验的尝试，如：PANACEA研究（Pembolizumab在曲妥珠单抗治疗后进展的HER2+的MBC中的Ⅰb/Ⅱ期单臂研究）、APTneo研究及2019年3月启动的Ⅲ期研究（曲妥珠单抗+帕托珠单抗+紫杉醇+/-Atezolizumab治疗HER2+的MBC的疗效及安全性）。和既往的抗HER2治疗的临床试验一样，入组人群均包括了HR+乳腺癌人群，期待这些研究中HR+/HER2+人群的亚组分析结果。
2.4 抗HER2治疗联合PI3K和mTOR通路抑制剂
PI3K和mTOR是HER2下游信号传导的关键组分。mTOR抑制剂依维莫司已在乳腺癌中得到广泛研究，并且在BOLERO-2试验的基础上被批准用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。然而，在HER2+晚期乳腺癌（BOLERO-1和BOLERO-3）的两项大型Ⅲ期试验的结果不佳，生物标志物分析PI3K通路中的体细胞突变（PIK3CA、PTEN和AKT1基因）可用于预测反应，而依维莫司的获益主要限于ER-乳腺癌患者。在NeoPHOEBE为一项Ⅱ期、随机、新辅助研究，旨在评估PI3K抑制剂buparlisib+TRAS+紫杉醇对比安慰剂+TRAS+紫杉醇治疗HER2+乳腺癌疗效，该研究在入组50例患者后主要由于肝脏毒性而终止，该研究显示ER+亚组中，Buparlisib组较安慰剂组有更高的客观缓解率（69%比33%，P=0.053），Ki67明显降低（75%比27%，P=0.021），提示PI3K在ER+/HER2+乳腺癌中有潜在的作用，可能需要进一步研究耐受性更好的第二代PI3K抑制剂。目前几种PI3K抑制剂的现有研究成果集中在ER+/HER2-乳腺癌中，对于HER2+乳腺癌还处于早期临床阶段（包括buparlisib、alpelisib，taselisib-NCT02390427和pictilisib-NCT00960960）。
2.5 抗体偶联药物（ADC）类药物
在HR+/HER2+乳腺癌中的探索ADC“具有生物活性”——靶向药物与细胞毒药物的结合，靶向肿瘤细胞进行杀伤；同时又“不具有生物活性”——对不携带目标抗原细胞不具有杀伤作用，在血液循环中无活性。在乳腺癌领域广熟知和应用的是曲妥珠单抗-美登素衍生物螯合物（T-DM1），其既保留了曲妥珠单抗的所有生物活性，包括HER2结合亲和力，抑制HER2胞外段脱落，抑制PI3K信号通路传导，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用等；也保留了曲妥珠单抗对HER2+肿瘤细胞的选择性，在HER2+、曲妥珠单抗敏感乳腺癌细胞中诱导体外凋亡细胞死亡，并且在曲妥珠单抗不敏感细胞系中也能抑制肿瘤细胞。凭借EMILIA和KATHERINE等重磅研究结果获得晚期二线首选地位和新辅助未达pCR的人群的辅助适应证，HR+/HER2+亚组人群也均获益显著。T-DM1在HR+/HER2+乳腺癌中的探索性研究ADAPT发现：12周的T-DM1单药或T-DM1联合内分泌治疗的新辅助治疗均将给HR+/HER2+患者带来显著临床意义的pCR获益（pCR率分别为41.0%与41.5%），从而避免化疗可能带来的严重毒副作用。既往多个T-DM1的大型研究也显示HR+亚组同样获益，如EMILIA、KRISTINE和KATHERINE等，所以，推测在使用T-DM1这类ADC药物治疗HR+/HER2+乳腺癌时，可以不考虑联合内分泌治疗，从而减少不必要的毒副作用。
HR+/HER2+乳腺癌仍属于HER2+为主导的一类乳腺癌，应首先归于HER2+乳腺癌的大类。抗HER2治疗是主线，在此基础上，再结合HR状态制定具体治疗方案。以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等为代表的抗HER2治疗，联合化疗和/或内分泌治疗是现在的标准方案。目前有多个临床试验在多个方向探索更优的治疗解决方案，如抗HER2联合内分泌治疗和/或CDK4/6抑制剂/mTOR抑制剂/PI3K抑制剂/免疫疗法等，预计2019—2021年会陆续出结果，这些研究结果将进一步优化抗HER2治疗、内分泌治疗和化疗在HR+/HER2+乳腺癌中的应用。期待在不久的将来，可以造福更多的HR+/HER2+乳腺癌患者。
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