卵巢癌是女性生殖系統中常見的惡性腫瘤，由於其缺乏可靠的早期篩查診斷方法，故確診時多為晚期。2018年，全球約有295414例新確診病例，其中約184799例死亡。目前，卵巢癌的治療主要以手術切除病灶為主，輔以鉑類及紫杉醇類藥物化療、放療及靶向抗癌藥物等多種治療方案。雖然鉑類化療藥物的初始療效較顯著，但大多數患者會出現耐藥或復發需進一步治療。鑑於傳統化療藥物治療效果有限，因此尋找具有診斷、預後和預測潛力的診斷標誌物及新治療靶點成為現階段的研究熱點。現階段雖然卵巢癌患者未能從分子靶向治療中受益，但聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［PARP］1抑制劑的研發對於高級別卵巢癌患者仍具有廣闊的治療前景。研究顯示，PARP-1的高表達能促進卵巢癌的生長及淋巴結轉移，在卵巢癌的發生、發展中起重要作用。此外，因患者個體差異，如腫瘤的組織學類型、乳腺癌易感基因(BRCA)突變類型、化療方案以及是否處於治療或維持狀態等，臨床應用各類PARP-1抑制劑的適應證也存在細微差異。目前，已有多種PARP-1抑制劑獲得美國和歐洲的批准，應用於不同類型卵巢癌的治療。現就PARP-1及其抑制劑在卵巢癌治療中的研究進展予以綜述。

1.PARP-1的結構和功能

PARP多存在於真核細胞的胞核中，其具有催化ADP-核糖向靶蛋白轉移的能力，該家族至少有17個分子亞型，它們由不同的基因編碼，且在保守的催化結構域中共享同源性，其中研究較多的為PARP-1，其結構包括3部分:N端的DNA結合區、中間的自我修復區及C端的催化區。PARP-1在DNA修復過程中通過N端結合區識別並結合DNA斷裂鏈，促進C端催化結構域中的構象發生變化，從而導致PARP-1啟動並調節多種DNA修復途徑，因此PARP-1對維持基因組完整性非常重要。同時，PARP-1還可以通過調節染色質結構，改變DNA甲基化模式，作為轉錄因子的共調節因子，以及與染色質相互作用來調節轉錄。PARP-1與核因子κB通路之間的相互作用促進了幾種促炎細胞因子的產生，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素-6等，且PARP-1還可調節c-Jun氨基端激酶途徑，其被認為是腫瘤發展和治療反應的驅動因子之一。此外，PARP-1還能下調絲裂原激活蛋白激酶磷酸酶-1的表達，抑制蛋白激酶B，兩者均能激活c-Jun氨基端激酶途徑。因此認為，抑制PARP-1的活性，可以升高c-Jun氨基端激酶的活性，這在卵巢癌的治療中可能有潛在益處。

PARP-1在基因調控、腫瘤轉移及腫瘤血管的生成等中均有作用。PARP-1可通過聚腺苷酸二磷酸核糖與轉錄因子相互作用，從而激活或抑制相關基因轉錄，特別是PARP-1-缺氧誘導因子-血管內皮生長因子通路可促進腫瘤血管的生成，在缺氧反應和腫瘤血管生成中起重要作用。此外，PARP-1還能與Snail啟動子結合，刺激Snail和波形蛋白共表達，從而促進腫瘤的轉移。研究顯示，PARP-1抑制劑可以抑制PARP-1介導的上述過程，阻止腫瘤血管生成，防止細胞遷移，但PARP-1的功能是否存在基因或細胞型的特異性仍需進一步研究。

有研究表明，在耐藥的卵巢癌細胞中，通過使用PARP-1抑制劑或敲除PARP-1基因等干預手段，能顯著提高其對鉑類藥物的敏感性。其機制可能與PARP-1能增強DNA受損後修復的能力有關，故推測可通過抑制PARP-1來介導DNA損傷修復通路，從而下調甚至逆轉腫瘤細胞對化療的耐藥性。目前，PARP-1抑制劑主要是作為化療增效劑，特別是在高級別漿液性卵巢癌中，因其基因組不穩定，該類型一半以上的腫瘤存在DNA同源重組修復缺陷(HRD)。研究顯示，PARP-1抑制劑對具有BRCA突變的卵巢癌患者療效顯著，因該類型卵巢癌存在HRD，即當腫瘤細胞的DNA雙鏈修復途徑受阻時，其仍可通過PARP-1介導的單鏈DNA修復得以存活，且PARP-1還可通過將細胞修復因子募集到DNA損傷部位並通過改變染色質結構來參與修復過程。

臨床研究顯示，PARP-1的高表達能促進卵巢癌腫塊的生長，且與患者的臨床分期、病理分級及淋巴結轉移呈正相關，提示PARP-1抑制劑可能對卵巢癌細胞的增殖和侵襲具有抑制作用。此外，PARP-1在維持基因組的穩定性、DNA修復、細胞凋亡、促進腫瘤血管的生成等各種生物學過程均發揮重要作用。這表明，PARP-1在卵巢癌的發展及預後中起重要作用。

2.PARP-1抑制劑在卵巢癌治療中的作用

2.1協同致死作用

研究表明，在BRCA突變的乳腺癌或卵巢癌中，其同源重組修復功能出現損害，腫瘤細胞的DNA雙鏈斷裂修復功能受損，故DNA修復途徑將依賴於PARP-1介導DNA單鏈斷裂的修復以維持DNA的存活，且PARP-1對DNA複製過程中產生的DNA損傷具有較強的修復功能。因此，應用PARP-1抑制劑抑制PARP-1的活性，使DNA損傷加重甚至無法修復，並造成染色體不穩定，從而使細胞最終凋亡。在DNA同源重組缺陷的情況下，對於BRCA基因突變的腫瘤細胞，DNA重組修復功能降低，而PARP-1抑制劑與BRCA基因突變同時作用可使DNA損傷進一步加重，以致細胞DNA不能被重組修復而死亡，這種效應即為“合成致死”效應。該效應還可促使腫瘤基因組不穩定以致腫瘤細胞死亡，從而發揮抗腫瘤作用。研究顯示，BRCA1/2突變的細胞對PARP-1抑制劑的敏感性較BRCA1/2雜合子或野生型細胞系高100～1000倍。且BRCA突變細胞通過“合成致死”效應對PARP-1的抑制作用具有高度敏感性。目前，已有相應的PARP-1抑制劑用於同源重組缺陷類型的卵巢癌和乳腺癌的靶向治療，且臨床療效顯著。但有研究發現，在同源重組健全的卵巢癌細胞中，PARP-1抑制劑對增強其化療敏感性效果並不顯著。因此，仍需大量有關PARP-1抑制劑的臨床試驗，以評價其治療效果。

目前卵巢癌的治療方法，多以手術為主，放化療結合是通過對DNA的直接或間接損傷，從而殺傷腫瘤細胞。一般DNA的損傷通常發生在細胞增殖週期，如果受損的DNA鏈沒有得到正確修復，就會發生基因組的缺失，甚至導致細胞死亡。在腫瘤細胞中，PARP-1抑制劑通過抑制腫瘤細胞的DNA損傷及修復途徑，從而促進細胞凋亡。同時，在治療中抑制DNA修復途徑的成功與否依賴於抑制劑能否靶向抑制相關DNA的修復，即抑制劑在抑制腫瘤細胞DNA修復的同時，又不干擾正常細胞的DNA修復。如PARP-1抑制劑已被證實可使腫瘤細胞對細胞毒性相關因子敏感，這種細胞毒性因子通常可通過鹼基切除修復DNA損傷，特別是烷化劑(替莫唑胺和環磷酰胺)和拓撲異構酶Ⅰ毒物(伊立替康和託泊替康)等細胞毒性因子，增加了腫瘤細胞對放療、烷基化藥物和鉑類藥物化療的敏感性。此外在臨床治療中，為了減少不良反應的發生，還可根據患者的個體差異調整放化療用藥配伍或放射劑量。有研究顯示，PARP-1在發揮DNA修復作用的同時，通過沉默或抑制等方式干擾PARP-1的表達，能提高腫瘤對化療的敏感性。且體外研究表明，PARP-1能促進鉑類耐藥腫瘤細胞的DNA修復能力的增強。因此利用PARP-1抑制劑，下調其在腫瘤細胞中的表達，可以抑制腫瘤細胞的DNA修復能力，從而促進腫瘤細胞的死亡，並顯著提高腫瘤細胞對化療的敏感性。

2.3 對PARP的捕獲作用

有研究認為，PARP-1抑制劑可在DNA修復途徑上通過捕獲PARP-1和PARP-2干擾DNA複製，從而影響DNA單鏈斷裂修復，促進細胞凋亡。通常，當DNA受損PARP-1被激活時，PARP-1識別DNA斷裂處，催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解為二磷酸腺苷核糖和煙酰胺，形成多聚二磷酸腺苷核糖，同時引導DNA修復酶與斷裂處接觸，完成DNA修復。一旦DNA開始修復，PARP-1對DNA的親和力會降低，PARP-1從DNA解離隨後與其他修復蛋白結合，如果抑制PARP-1活性使其不能合成多聚腺嘌呤二磷酸核糖聚合物，將阻斷DNA修復。PARP-1抑制劑除了能使PARP-1失活外，還能將PARP-1捕獲到DNA修復中間體上，阻礙複製叉的形成。且PARP-1誘捕可能較其催化活性喪失更具細胞毒性。Murai等的研究對PARP-1抑制劑捕獲機制進行了解釋，並提出DNA-PARP-1複合物的概念。PARP-1抑制劑能夠與PARP-1暴露的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸位點相結合，發生構象異構，使PARP-1與DNA相結合。而DNA-PARP-1複合物的存在，使卵巢癌細胞持續在增殖的S期，被捕獲的DNA形成遺傳毒性更強的DNA雙鏈斷裂，從而導致具有同源重組功能缺陷的細胞最終凋亡。臨床前研究還表明，當選擇的化療藥物互相組合時，各種PARP-1抑制劑的催化抑制和誘捕活性的差異可以用來解釋協同作用的差異。

3.PARP-1抑制劑在卵巢癌治療中的應用

3.1奧拉帕尼

奧拉帕尼的體外實驗顯示，其可抑制多種形式的PARP-1，在卵巢癌中具有抗腫瘤作用。奧拉帕尼已經在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中進行了測試，其適用於具有生殖系BRCA突變的高級別漿液性卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌患者，且患者經歷3種或3種以上的治療。2015年，van der Noll等發表了關於在BRCA突變患者中長期使用奧拉帕尼的研究結果，最初的Ⅰ期試驗是為了評估奧拉帕尼與鉑類藥物聯合化療的效果，部分患者因不能耐受聯合治療，故採用奧拉帕尼單藥治療。結果顯示，奧拉帕尼單藥治療的中位治療持續時間為52周(7～183周)，治療反應持久，療效較好。而Ⅱ期研究顯示，使用奧拉帕尼可作為鉑類敏感型複發性卵巢癌的維持治療。此外，正在進行的前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗將證實奧拉帕尼在BRCA1/2突變卵巢癌患者中的顯著療效。其在卵巢癌試驗中均採用片劑形式(每日4片)，臨床數據顯示，奧拉帕尼在卵巢癌中的療效顯著，同時提高了患者對化療藥的耐受性。奧拉帕尼的抗腫瘤能力與對鉑類藥物的敏感性有關，特別是具有BRCA突變並對鉑類敏感的患者應用奧拉帕尼治療後療效顯著。其治療的不良反應通常輕微，最常見的為疲勞、噁心和貧血等。據報道，較罕見的不良反應為骨髓增生異常綜合徵或急性肌源性白血病。目前，該藥已進入臨床試驗10年，現已成為BRCA突變卵巢癌的主要治療藥物之一。

3.2瑞卡帕尼

臨床試驗中，瑞卡帕尼在具有BRCA突變或鉑類敏感型複發性卵巢癌的患者中表現出較顯著的療效。其在BRCA突變患者中的客觀緩解率最高，瑞卡帕尼在HRD功能缺陷的卵巢癌中具有抗腫瘤作用並可耐受。此外，有學者對包括乳腺癌、胰腺癌、BRCA突變的卵巢癌在內的晚期患者進行了瑞卡帕尼的Ⅰ期研究，根據最大暴露劑量，綜合考慮臨床效果最佳、不良反應最小確定推薦劑量為300 mg，每日2次，結果顯示在“鉑敏感”和“鉑抗性”的卵巢癌和原發性腹膜癌患者中均觀察到持久的抗腫瘤反應。一項隨機Ⅱ期試驗顯示，在BRCA野生型患者中，用瑞卡帕尼治療的HRD陽性患者的無進展生存期(PFS)為13.6個月，而服用安慰劑的患者為5.4個月，提示瑞卡帕尼可能提高了患者的PFS。瑞卡帕尼治療的不良反應主要為噁心、肝功能異常、食慾減退、貧血和便秘。目前，瑞卡帕尼參與治療的Ⅲ期試驗正在進行中，旨在比較瑞卡帕尼的療效及安全性是否與醫師選擇的化療方式有關。

3.3維利帕尼

小劑量維利帕尼即可抑制PARP-1的活性，且能穿透血腦屏障，因此具有高度選擇性，其常與卵巢癌一線化療藥物聯合應用，從而更好地發揮治療作用。如有學者在維利帕尼與貝伐單抗、多柔比星聯用的臨床試驗中發現，聯合治療在複發性卵巢癌患者中的抗腫瘤效果顯著。對於患有卵巢癌、乳腺癌、尿路上皮或淋巴惡性腫瘤的患者，使用環磷酰胺與維利帕尼聯合治療的Ⅰ期臨床試驗評估了維利帕尼的最大耐受劑量，即60mg，每日1次，患者採用維利帕尼60mg加環磷酰胺50mg聯合治療後，患者的臨床症狀有部分緩解。而該藥物的Ⅱ期研究顯示，患有BRCA突變和複發性卵巢癌患者在接受維利帕尼單藥治療時，無論是在對鉑敏感或鉑耐藥的患者中均可觀察到藥物反應。維利帕尼最常見的不良反應為胃腸道症狀、疲勞和貧血。目前，正在進行的隨機Ⅲ期臨床試驗用於評估維利帕尼作為一線治療與卡鉑、紫杉醇聯合應用的療效。但維利帕尼作為一線抗癌藥物的療效及應用劑量，仍有待進一步研究。

3.4他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是一種PARP1/2抑制劑，其對BRCA1/2突變體具有選擇性，可增強替莫唑胺及卡鉑的細胞毒活性，主要針對復發或晚期的卵巢癌患者。臨床前期研究發現，他拉唑帕尼在捕獲DNA-PARP-1複合物方面更有效，但所觀察到的臨床前效力的增強是否為臨床療效的提高還有待臨床研究證實。研究顯示，在BRCA突變的卵巢癌或乳腺癌治療中，僅使用他拉唑帕尼即可取得抗腫瘤效應。Ⅱ期劑量遞增試驗確定他拉唑帕尼的使用方法為每日1次，劑量為100mg，此時臨床療效良好，且該試驗選取的17例BRCA突變相關卵巢癌或原發性腹膜癌患者中有11例患者對該藥有客觀反應。在Ⅰ期臨床試驗中，學者發現他拉唑帕尼的不良反應與其他種類PARP-1抑制劑類似。目前，針對他拉唑帕尼治療卵巢癌的Ⅱ期及Ⅲ期試驗尚沒有明確成果，仍需進一步研究及探索。

3.5 尼拉帕尼

以往PARP-1抑制劑只可用於BRCA突變型卵巢癌，但研究顯示，尼拉帕尼能應用於BRCA野生型卵巢癌，故無需進行相關基因檢測，較之前上市的PARP-1抑制劑適用範圍更廣泛。目前，其已獲得美國食品藥品管理局批准，用於對鉑類敏感型複發性卵巢癌及原發性腹膜癌。一項Ⅰ期研究納入100例患有晚期實體瘤(卵巢癌或原發性腹膜癌)的患者，以每天口服尼拉帕尼300mg作為最大耐受劑量，結果顯示有20例患者存在BRCA突變，這20例患者在服用尼拉帕尼後，有8例被確認臨床症狀部分緩解，且鉑類敏感型卵巢癌患者對尼拉帕尼的治療反應優於鉑類耐藥型，表明尼拉帕尼在BRCA突變卵巢癌中有抗腫瘤作用。此外，針對尼拉帕尼的Ⅱ期研究顯示，在具有BRCA突變且對鉑類藥物敏感的卵巢癌患者中，應用尼拉帕尼能有效提高患者的PFS。尼拉帕尼的常見不良反應為疲勞、胃腸道症狀和血液學毒性(貧血、血小板減少和中性粒細胞減少症)。目前，尼拉帕尼的Ⅲ期研究仍在進行，其療效及作用機制尚不明確。

目前，卵巢癌的主要治療方式仍為手術及放化療的聯合，但易復發及化療耐藥仍為當前治療的難點。PARP-1的表達在卵巢癌發生、發展過程中起重要作用。PARP-1抑制劑的靶向治療是現階段國內外研究的熱點之一，研究人員根據腫瘤的特徵，應用不同的相關抑制劑，改變了醫師對卵巢癌患者的臨床管理方式。現已確定PARP-1抑制劑可提高患者的PFS，但仍需要更長的隨訪時間來評估其是否延長了患者的總生存期。BRCA突變狀態的分析，應該納入卵巢癌患者個體化管理的內容，並將其納入診療方式中。HRD增加了PARP-1抑制劑在腫瘤中的敏感性，但在沒有HRD的情況下，如何發揮PARP-1抑制劑的作用仍在研究中。未來，應對PARP-1抑制劑的作用特點和機制進行更深入、透徹的研究，以瞭解這些藥物的長期毒性，以拓展PARP-1抑制劑在卵巢癌臨床治療中的應用。

節選自：醫學綜述 2019年11月第25卷第22期

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