最近肺炎疾病的传播，使得中人类受到很严重的灾难，让人悲痛之余，又不禁好奇，既然这些病毒是来自野生动物。那么作为作为许多病毒携带者的蝙蝠为啥不会死亡呢？
要弄清楚这个问题，首先来了解病毒的基本知识。
RNA病毒
综述：
RNA病毒是病毒的一种，属于一级。 它们的遗传物质是核糖核酸（RNA ribonucleic acid）。通常其核酸是单链的(ssRNA single-stranded RNA),也有双链的（dsRNA double-stranded RNA）.单链RNA病毒根据他们的翻译意义可分为正译、负译和双译的RNA病毒，正译的RNA病毒与mRNA相似，可以直接被核糖体翻译出蛋白质；负译RNA病毒则需要RNA聚合酶的作用，以自身为模板合成与自身互补的正译RNA，之后再以此RNA作为mRNA翻译蛋白质。
植物病毒，除少数例外（如花椰菜花叶病毒Caulif- lower mosaic virus），几乎都是RNA病毒。RNA病毒有自我复制和逆转录两种复制方式，病毒RNA的复制过程中，其错误修复机制的酶的活性很低，几乎是没有的，所以其变异很快。而疫苗是要根据病毒的固定基因或蛋白进行开发制作的，所以RNA病毒的疫苗较难开发。与DNA病毒相比，RNA病毒更加容易导致疾病，对宿主更加致命，更容易突变，因此种类更多，更难研制有效疫苗，难以预防。但是RNA病毒的抵抗力普遍比DNA病毒弱，治愈也更容易。但也有例外，例如双链RNA病毒的抵抗力就很强，逆转录病毒的治愈就极其困难。
常见的RNA病毒有：艾滋病病毒（为逆转录病毒），丙型肝炎病毒，乙型脑炎病毒，全部流感病毒，鼻病毒，脊髓灰质炎病毒，柯萨奇病毒，登革热病毒，轮状病毒，烟草花叶病毒，SARS 病毒，MERS病毒，埃博拉病毒（Ebola virus），马尔堡病毒，一小部分噬菌体（大部分噬菌体都是DNA病毒）等。
类型
病毒的核酸包括双链DNA（dsDNA）、单链DNA（ssDNA）、双链RNA（dsRNA）、正单链RNA（+ssRNA）、负单链RNA（-ssRNA）五种不同类型。
病毒颗粒中的组成成分有简有繁，有的用颗粒自带专门用于病毒复制的核酸酶，有的则无。有些RNA病毒的RNA并不仅有一个分子，如流感病毒有8条负链RNA，呼肠孤病毒科有11-12条dsRNA，布尼亚病毒科有3条非共价闭合的环形负链RNA，每一条RNA即为一个或多个基因，目前这种核酸分节段的现象仅出现在RNA病毒中。由于病毒种类繁多，核酸类别不同，因而病毒的复制机制不尽相同。
RNA病毒的复制方式大致可分为两种：RNA的自我复制和逆转录，前者为负链、双链、大部分正链RNA病毒的复制方式，后者为逆转录病毒的复制方式（并不是所有RNA病毒都可以逆转录，RNA病毒≠逆转录病毒）。
ssRNA病毒的复制
有些ssRNA病毒，它们的遗传物质为正链RNA，可以行使mRNA的功能。一旦病毒颗粒中的RNA进入寄主细胞，就直接作为mRNA，翻译出所编码的蛋白质，其中包括衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶。然后在病毒RdRp（RNA指导的RNA聚合酶，即RNA复制酶）的作用下复制病毒RNA。RdRp同时具有解旋酶的功能，复制时以正链RNA为模板合成双链RNA（双链RNA容易被宿主细胞识别遭到降解，因此正链RNA病毒复制需要在内质网上形成的囊泡内进行）随后双链RNA解旋，正链RNA脱离RdRp，之后一直以负链RNA作为模板合成双链RNA随后再解旋，不断重复这个步骤就可以大量复制作为病毒遗传物质的正链RNA，最后病毒RNA和衣壳蛋白自我装配成成熟的病毒颗粒。这类病毒很多，如ssRNA、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、TMV等。
还有另一类ssRNA病毒，它们的复制特点是病毒颗粒中的ssRNA病毒为负链，进入
RNA病毒 寄主后不能直接作为mRNA，而是先以负链RNA为模板由RdRp合成与负链RNA互补的正链RNA，再以这个互补的正链RNA作为mRNA翻译出遗传密码所决定的蛋白质。负链RNA病毒合成正链RNA时不会形成双链RNA,正链RNA合成后会立刻脱离负链。这类病毒称之为负链非侵染型病毒，如滤泡性口腔炎病毒、流感病毒、副流感病毒、莴苣坏死黄化病毒等。
此外，还有一类特殊的正链RNA病毒即反转录病毒。该类病毒通常引起人和动物的肿瘤，其中包括造成人免疫性缺陷症的艾滋病病毒、白血病病毒、肉瘤病毒等。在它们的髓核中携带反转录酶和整合酶，能使RNA反向转录成DNA，丰富和发展了分子生物学的中心法则。它们的复制有其特有的特点，一是单链RNA的基因组必须反转录成双链DNA；二是随后这种DNA必须整合到细胞DNA中；三是整合状态长期持续下去并传给子代细胞，也可能转录RNA，生产子代病毒或使细胞转化；四是感染细胞不会死亡，分裂不停止。也就是说这类病毒的潜伏期很长，有时可以终身带毒而不发病。
双链RNA病毒的复制
虽然同为双链核酸分子，但双链RNA的复制方式和双链DNA不同，双链RNA不是半保留复制，而是全保留复制，复制需要经过mRNA中间体。双链RNA病毒有两个特点，一是它的基因组为10-12条双链RNA分子；二是它有多层衣壳，而没有囊膜。病毒的RNA-RNA 聚合酶存在于髓核中，在该聚合酶的作用下病毒双链RNA基因组转录正链RNA，它们自髓核逸出。它们既能作为mRNA，又能作为病毒基因组的模板。mRNA翻译结构蛋白，装配内层衣壳后，正链RNA进入，并形成双链RNA。然后又重复上述过程，最后获得了外层衣壳。
综上所述，病毒复制的特点表现在：一是利用寄主细胞的物质和能量进行病毒生物大分子的合成；二是复制周期短，繁殖效率高；三是反转录病毒的复制方式，丰富了遗传信息传递的中心法则。
负链RNA病毒复制
负链RNA病毒复制的主要步骤
负链RNA病毒复制的大致过程是：首先病毒通过其表面糖蛋白与宿主细胞的特异性受体结合，接着病毒囊膜与细胞浆膜（即通过不依赖于PH途径）或有酸性环境的核内体膜（PH依赖途径）融合后释放病毒核糖核蛋白复合体（RNP）至细胞浆，在转录过程中每一mRNA得以合成，而通过复制产生全长反义基因组RNA，使其作为病毒基因组RNA的模板。很多负链RNA病毒在感染细胞的胞浆中复制，而一些正粘病毒和布尼亚病毒在细胞核中复制。新合成的RNP复合体与病毒结构蛋白在细胞浆膜或高尔基体膜组装，然后释放新合成的子代病毒。
在动物正链RNA病毒的研究上，1996年，Meyers G等[129]构建了猪瘟病毒（Classical swine fever virus,CSFV）基因组全长cDNA克隆，将cDNA克隆体外转录后获得的RNA转染猪肾细胞后最终产生了有感染性的CSFV，虽然拯救出的带有遗传标记的CSFV比野生型生长能力上差一些，但仍具有感染性。这是较早的有关CSFV拯救的报道。此外，有报道首先建立表达T7 RNA 聚合酶的猪肾细胞系SK6，然后将CSFV基因组cDNA克隆线性化后转染该细胞系，结果成功拯救出与野生型CSFV生物学特性
一样的病毒，且病毒的效价比用体外制备转录本的方法高200倍，如对cDNA克隆不进行线性化直接用环型重组体进行转染，则拯救出的病毒效价高20倍[130]。此外，在CSFV疫苗株C株的反向遗传研究上已有很多报道，其中在对标记疫苗、病毒复制、毒力和宿主特异性等方面都有相关报道。
配与释放
新合成的病毒核酸和病毒结构蛋白在感染细胞内组合成病毒颗粒的过程称为装配（Assembly），而从细胞内转移到细胞外的过程为释放（Release)。大多数DNA病毒，在核内复制DNA，在胞浆内合成蛋白质，转入核内装配成熟。而痘苗病毒其全部成份及装配均在胞浆内完成。RNA病毒多在胞浆内复制核酸及合成蛋白。感染后6个小时，一个细胞可产生多达10，000个病毒颗粒。
病毒装配成熟后释放的方式有：⑴宿主细胞裂解，病毒释放到周围环境中，见于无囊膜病毒，乳腺病毒、脊髓灰质炎病毒等；⑵以出芽的方式释放，见于有囊膜病毒，如疱疹病毒在核膜上获得囊膜，流感病毒在细胞膜上获得囊膜而成熟，然后以出芽方式释放出成熟病毒。也可通过细胞间桥或细胞融合邻近的细胞。
病毒的增殖不只是产生有感染性的子代，绝大多数动物病毒在大量感染的情况下，经多次增殖会产生缺损干扰颗粒（Defective interfering particles），它是能干扰亲代病毒复制的缺损病毒，其核酸有部分缺损或被宿主DNA片段替换。缺损干扰颗粒的基本特性是：
⑴本身不能繁殖；
⑵有辅助病毒存在时方能增殖；
⑶干扰同种病毒而不干扰异种病毒的增殖；
⑷在感染细胞内与亲代病毒竞争性增殖。由于缺损干扰颗粒的产生，使同种感染性病毒数量减少，在导致病毒的持续性感染中具有一定的作用，但疫苗中含有大量缺损干扰颗粒会影响活疫苗的免疫效果。
通过上述，我们知道RNA病毒是以单链的，在宿主细胞里通过编译合成它自身的蛋白质，并复制其RNA，然后装配。形成大量的子代病毒。人类染上病毒后，免疫系统对抗感染的第一步反应就是炎症，然后是发烧的典型症状。虽然炎症反应在适当控制时有助于对抗感染，但也有证据表明它促进了传染病造成的损伤，加速了衰老和年龄相关性疾病。那么：
蝙蝠身上有许多病毒，那为什么蝙蝠不会死亡？
1、蝙蝠具有抑制炎症的能力
根据发表在《自然微生物学》(Nature Microbiology)杂志上的一项研究，由杜克大学医学院(Duke-NUS Medical School)领导的一个国际研究团队，确认了让蝙蝠拥有致命病毒，却不死的分子和遗传机制。
科学家发现，让蝙蝠成为毒蛊而不死的关键在于：
人类染上病毒后，免疫系统对抗感染的第一步反应就是炎症反应，发烧是其典型症状。
那蝙蝠是如何抑制炎症的？
NLRP3炎性小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。
由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活，NLRP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用，包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应,到2型糖尿病、阿尔兹海默症和动脉粥样硬化症等。因此，作为炎症反应的核心，NLRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点 。
所以科学家把蝙蝠的NLPR3作为了研究对象。
科学家比较了蝙蝠、小鼠和人类免疫细胞对三种不同RNA病毒的反应，它们分别是甲型流感病毒、MERS冠状病毒和马六甲病毒。
结果发现，与小鼠和人类相比，蝙蝠体内NLRP3介导的炎症明显降低。
之所以会这样，是因为NLPR3的蛋白活性和其他动物比，相对较低。
为什么活性会降低呢？
通过进一步分析，科学家发现蝙蝠体内转录引发（transcriptional priming）下降，这是生产NLRP3蛋白的关键步骤。同时，他们还发现了仅存在于蝙蝠体内的NLRP3变异，这导致其蛋白活性下降。
什么蝙蝠有这样的变异？
科学家在两个截然不同的蝙蝠物种上观察到这些变异，包括来自澳大利亚的黑狐蝠（Pteropus alecto）和来自中国的大卫鼠耳蝠（Myotis davidii）。前一种是大型蝙蝠，后一种是小型蝙蝠。
黑狐蝠（Pteropus alecto）
大卫鼠耳蝠（Myotis davidii）
结果，对10种蝙蝠和17种非蝙蝠哺乳动物NLRP3基因序列的分析表明，发现这种对炎症的适应性似乎都是蝙蝠特有的。
蝙蝠的这种能力意味着什么？
科学家认为，这表明蝙蝠并非拥有超强的抗感染能力，而是对感染有着更高的耐受能力。换言之，炎症反应的削弱使它们获得更强的生存能力。
2、蝙蝠具有一直活跃的干扰素
什么是干扰素？
干扰素（Interferon，IFN）是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白。细胞感染病毒后分泌的干扰素能够与周围未感染的细胞上的相关受体作用，促使这些细胞合成抗病毒蛋白防止进一步的感染，从而起到抗病毒的作用，但干扰素对已被感染的细胞没有帮助。
人体产生的已知的干扰素共有13种。其中，I型干扰素是最重要的，也是最多被研究的。当一个人被病毒或者细菌入侵时，I型干扰素就会迅速投入行动。
红圈内蝙蝠和人类的干扰素类型数对比
人类I型干扰素结构
在人类身上，I型干扰素只会在身体遭遇感染时才会激活。通常细胞只在受到低病毒力的病毒感染之后才能大量合成干扰素，而高病毒力的感染会使得细胞在合成干扰素之前就已致死。另外一个可以诱导细胞合成干扰素的因素是双链RNA的存在。
蝙蝠的干扰素一直活跃
研究者们发现蝙蝠身上不是只有感染才活跃，而是一直活跃。
蝙蝠只有3种干扰素，但是科学家发现1型干扰素的合成，不受病毒感染的影响，简言之，它们体内的干扰素一直处在活跃状态。无论它们是否被感染，它们一直充斥着这些细胞，让它们的免疫系统做到了高度警觉。
蝙蝠IFN-α无处不在的表达模式
但干扰素的持续合成既没有耗光能量，也没有持续地杀死细胞。
至于为何如此，还有待科学家做进一步的研究。
参考
- ^Dampened NLRP3-mediated inflammation in bats and implications for a special viral reservoir host. Nature Microbiology, 2019; DOI: 10.1038/s41564-019-0371-3
- ^Zhou, P., Tachedjian, M., Wynne, J. W., Boyd, V., Cui, J., Smith, I., … Baker, M. L. (2016). Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(10), 2696–2701. doi:10.1073/pnas.1518240113 https://www.pnas.org/content/early/2016/02/17/1518240113.abstract
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