“靖難”，就是平定變亂的意思。燕王朱棣以此為名舉兵起事，視齊泰、黃子澄為惑君奸臣。明太祖在他所頒佈的《皇朝祖訓》中規定：“朝無正臣，內有奸逆，必舉兵誅討，以清君側。”這又為朱棣起兵提供了理論根據。靖難之役的實質是爭奪皇位的戰爭。
在朱棣起兵之前，建文帝正在進行大規模的“削藩”。因為燕王的勢力太大，建文帝只好逐步下手。他先派工部侍郎張為北平布政使(北平地區最高行政長官，俗稱藩臺)，謝貴、張信為都指揮使(地方最高軍事長官)，讓他們三人掌握燕地最高的軍政事務，以此作為削弱燕王的第一步措施。建文帝一下手，燕王朱棣就有了警覺，為了掩人耳目，他竟然裝起瘋來。
他有時在北平的鬧市區裡以尖厲無比的聲音高聲呼喊，有時走進酒店，奪過別人的杯子便一飲而盡，有時甚至躺在地上整日昏睡。張最和謝貴聽說燕王得了瘋病，忙趕去府中探問虛實，只見燕王渾身貂裘，在六月的天氣裡坐在火爐旁烤火，還不時瑟瑟發抖，二人見此情景，幾乎被他矇蔽。可後來燕王府長史葛誠向二人密報了真相，張、謝兩人才恍然大悟。
正當他們報告建文帝，要儘早向燕王動手時，燕王卻搶先發兵了。建文元年(1399年)七月初四，燕王朱棣以身體康復為名設宴，殺了張禺謝貴。第二天，燕王便打出“靖難”的旗號，在北平誓師。同時上疏建文帝，要他殺掉齊泰、黃子澄二人。建文帝馬上拜年逾古稀的長興侯耿炳文為大將軍，率師征討燕王。
朱棣起兵之後，立即控制了北平。隨後，又在很短的時間裡，佔領了交通要道通州(今北京市通縣)，控制了居庸關，又打下了薊州(今天津市薊縣)、懷來(今河北省懷來縣東南)、密雲、遵化等地，掃清了北平的外圍，排除了後顧之憂。
據悉建文元年八月，耿炳文率軍十三萬，號稱三十萬兵進入河北律沱河地區，與燕軍對壘。可是燕王卻乘仲秋之夜，偷襲雄縣，全殲南軍先鋒幾千餘人。接著，又乘勝直取耿炳文駐地真定(今河北正定)，大敗南軍主力部隊。
建文帝得知軍情，十分惱火，忙召回耿炳文，以李景隆為帥統軍五十萬，進抵河間。這李景隆本來就是縱垮子弟，從未領過兵打過仗，燕王一聽說建文帝派此人掛帥，哈哈大笑道：“李九江(李景隆小字九江)是我表哥守九江(今江西省九江市)時生的小兒，不懂得統兵打仗。他的軍隊部署，兵法上五敗全犯，根本不足為患。倒是永平(今河北省盧龍縣)現在被遼軍攻得很緊，我要統兵先去解永平之圍。”
他又轉身對世子朱高熾說：“我走以後，你只要替我堅守城池，拒不出戰，等我回來就行了。”說罷，就離開了北平，還撤走了盧溝橋的守軍。
同年十月，李景隆聽說朱棣帶兵離開了北平，馬上率軍直趨北平城下，經過盧溝橋時，見此處無一人把守，高興地對部下說：“朱棣連這樣的要塞都不派兵把守，一定是黔驢技窮，一點辦法也沒有了。”可當他們攻城時，卻因北平城牆堅固，城防又嚴密，屢攻不下。
好不容易有一次都督瞿能率軍殺入掖門，卻因為李景隆貪功，未能及時後援而錯過了良機。後來燕軍又憑藉天時，在隆冬時分向城牆上潑水成冰，光滑無比，南軍根本無法攀入。正當李景隆為此一籌莫展時，朱棣卻早已解了永平之圍，又合併了寧王的軍隊，於十一月回師北平。燕軍內外夾擊，再次大敗南軍。李景隆乘著夜色率先逃至了德州。士兵們聽說主帥已經臨陣脫逃，更無心戀戰，被燕軍一衝，就四散奔逃了。
建文二年四月，李景隆又受命會同郭英、吳傑等人共率六十萬大軍，詐稱百萬列陣白溝河(今河北雄縣北)，要與燕軍決一死戰。兩軍對壘陣前，朱棣向南軍兵馬遙遙望去，對部下說：“李景隆派平安作先鋒都督，是因為這個平安曾經隨我遠征塞北，深知我用兵之道。現在，我們就要一舉擊敗他，才能讓李九江知道我的厲害。”
說罷，便揮軍直取平安。可平安也真是一員猛將，率軍在燕軍中橫衝直撞，都督瞿能父子也曉勇異常，再加上李景隆、郭英等人事先還在燕軍可能經過的地方埋了炸彈，燕軍被殺得大敗。直到夜幕降臨時，雙方才各自收兵，燕王帶著三名親信走在最後。走著走著，忽然迷了路，燕王等一行四人悄悄地摸到了河邊，根據河水的流向辨清了方向，總算回到了營房。
次日凌晨，朱棣率軍渡過白溝河，很快又遇到了勇武善戰的瞿能父子。為了穩定軍心，燕王親率七位騎士衝進敵軍。忽前忽後、忽左忽右地衝殺盤旋，殺死南兵無數。恰在這時，南軍中忽然傳來了一聲高喝：“那個頭戴金盔、跨下白馬的騎士就是燕王，莫叫走了朱棣呀！”隨著這聲吶喊千箭萬矢都向燕王飛來，燕王忙揮劍撥打。
不久，他的寶劍的劍峰被劈得像鋸齒一樣，跨下戰馬也因中箭而斃，一連換了三匹。最後一匹戰馬胸前中了南軍一箭後，受驚向後狂奔，跑到河邊卻停住了。這時馬快槍疾的瞿能催馬趕到。奮力一槍刺向燕王，多虧朱棣眼快，緊一側身，槍鋒從胸前擦過，周圍護衛馬上趕來敵住瞿能。誰知燕王剛剛奔到河堤準備歇口氣，李景隆的大軍又鋪天蓋地地掩殺過來。
燕王情急之下，心生一計，忙揮舉馬鞭，高聲吶喊。李景隆見狀，疑是燕王在指揮堤後的大軍，便令大軍停下。趁這個機會，燕王趕上了世子朱高煦的援軍，得以脫險。時至中午，南軍更是越戰越勇，燕軍右軍主帥陳亨被平安一刀劈於馬下，大將徐忠也被平安砍下了兩根手指。南軍瞿能父子、俞通淵、騰聚等將也一同殺來。
就在這緊要關頭，忽然起了一陣怪風，將李景隆身後的“帥”字大旗吹斷，南軍將士見此情景，都深感不祥，士氣大為減弱。燕王一見，心中竊喜，忙親率一隊勁旅，繞至南軍後面，會合朱高煦擊殺瞿能，大敗平安，南軍頓時潰散。隨後，燕王父子又火燒南軍大營，南軍將士被燒死、淹死、互相踐踏而死的不計其數。李景隆見大勢已去，連欽賜的節杖、斧鎖璽書等也不要了，獨騎逃回德州。五月，又在燕軍的一路掩殺下逃到濟南。燕王逼到濟南，終因都督盛庸和山東布政使鐵館的死守而未下此城，撤軍回師北平。
建文帝聽說李景隆再次慘敗，一怒之下免了他的大將軍之職，命盛庸代替他再次北擊燕軍。建文二年九月，盛庸率師北伐。十月，在滄州又為燕軍所敗。在兩個月之後，盛庸統率的南軍卻在東昌(今山東聊城)將驕兵燕軍殺得大敗，取得了雙方交戰以來，南軍取得的第一次重大勝利。
在此後的二年裡，燕軍攻城奪府，所向披靡，雖在齊眉山(今安徽靈壁縣境內)也曾被南軍殺得大敗，可朱棣卻利用建文帝的失誤，渡淮水，攻下揚州、高郵、通州、泰州等要地，兵抵長江北岸。建文帝見形勢十分不妙，不得不請朱棣的姐姐慶城郡主去勸說燕王割地南北議和，可燕王卻沒有答應。
建文四年六月初三，燕軍渡江。十三日兵臨金川門。李景隆和谷王朱穗大開城門，投降了燕軍。燕王朱棣進京後，就在百官的跪迎下，登上了皇位。這就是明成祖。
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