在统计分析中，根据变量的不同类型可以建立不同的预测模型，如果因变量是连续型变量，最常见的是建立线性回归模型。但是，建立线性回归模型有很多前提条件（可以参考：SPSS操作：简单线性回归（史上最详尽的手把手教程））。
由于实际的临床研究中，变量之间关系复杂，因变量和自变量之间并非呈现线性关系，如果强行建立线性回归模型，就会影响模型的预测准确性。那么对于此类数据，因变量和自变量之间可能是复杂的非线性函数关系，我们可以尝试建立非线性回归模型，例如曲线模型、回归样条等。
本期内容我们将通过案例分析，结合R软件介绍如何建立非线性回归模型。
案例说明（模拟数据）
临床中心衰、肝硬化的病人，常伴有体液潴留和低钠血症，医生会选择使用托伐普坦进行超滤治疗，但是目前这个药物价格昂贵，未能广泛使用。
假设有一种新的利尿剂上市，价格便宜，且具有类似作用。为了探究新利尿剂的治疗效果，研究人员开展了一项临床试验，共入组149人（数据库名称为urinetest），因变量为患者每日尿量（变量名为urine），自变量为每日新利尿剂使用剂量（变量名为dosage）。
研究目的是为两者建立最合适的回归模型，
分析步骤如下：1、初步探索数据
2、建立简单线性回归
3、建立曲线方程
4、建立分段回归
5、建立样条回归
6、构建局部加权回归
7、建立广义可加模型
8、总结
分析步骤
分析数据前的准备工作
1、点击impordataset导入数据urinetest
2、数据预览，View（urinetest）
3、加载相关的包，请加载前用install.packages命令安装好
library(ggplot2)
library(segmented)
library(splines)
library(Hmisc)
library(rms)
library(mgcv)
library(caret)
一、数据探索
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine) )+geom_point#绘制散点图
从图形可以看出，当利尿剂使用剂量<25ml时，病人的尿量在2000-2300ml之间波动。当利尿剂剂量为25-30ml时，两者成线性关系。当>30ml时，随着利尿剂剂量的增加，尿量不再出现明显的变化。
由此看出，两者呈现出一种非线性的变化关系，存在阈值效应和饱和效应，在不同药物剂量范围内，剂量-反应关系函数差别很大，如果强行用单一的线性回归来建立预测建模，不符合临床实际，模型预测的准确性将会大打折扣。下面我们先用线性回归来分析一下。
二、建立线性回归模型
model.lm
summary(model.lm)#查看回归模型结果
模型结果如下：
（1）残差的最大值、最小值、中位数等，描述的是预测值和实际值之差的分布；
（2）回归方程的系数和统计学检验结果；
（3）模型的拟合情况。其中Residual standard error为残差标准误，是模型用自变量预测因变量的平均误差，该值越小说明模型拟合越好；Adjusted R-squared为调整R2，可理解为模型对数据集的解释程度，该值越大模型拟合程度越好。本研究中线性回归模型的残差标准误的值为159.8；调整R2为0.5902。
接下来看看线性回归的拟合效果
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine) ) +
geom_point +
stat_smooth(method = lm, formula = y ~ x)
从图形可以直观看出拟合直线与数据点存在一定的偏离，拟合效果不佳。
三、建立曲线方程
下面尝试用曲线模型去拟合，例如对数曲线型、指数曲线型、S曲线型等。我们以对数曲线为例。
model.log
summary(model.log)#查看模型概况
对数曲线模型的残差标准误的值为151.5，调整R2 为0.6318，两个指标比简单线性回归模型略有提高。
#拟合曲线
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine)) +
geom_point +
stat_smooth(method = lm, formula = y ~ log(x))
从图形可以看出，拟合曲线的效果较直线有所改善。
四、建立分段回归模型
在数据探索时我们发现，药物剂量和尿量的散点图分布呈现三段式变化特征，我们以此为依据，建立一个分段回归模型。在R中我们可以使用segmented这个包。
model.segmented
summary(model.segmented)#查看模型概况
分段回归结果显示，软件自动将模型分成了两段，拐点为dosage=32.534，残差标准误为124.9，调整R2为0.7499，两个指标较曲线模型得到了进一步提升。
#查看拟合效果
plot(dosage,urine, pch=1, cex=1.5)
abline(a=coef(model.lm)[1],b=coef(model.lm)[2],col="red",lwd= 2.5)
plot(model.segmented, col='blue', lwd= 2.5 ,add=T)
在构建的上述模型中，函数自动将模型分成了两段。但根据对散点图的分析，我们认为将模型分为三段更为合适，此时可以手动设置25和30两个剂量拐点，软件会自动寻找附近的点做为最佳拐点。
#手动设置拐点，分三段回归
model.segmented2
summary(model.segmented2)#查看模型概况
软件找到的两个最佳拐点分别为24.075和30.166，此时分段回归模型的残差标准误为99.01，调整R2为0.8427，预测效果比曲线模型明显提升。
#查看拟合效果
plot(dosage,urine, pch=1, cex=1.5)
abline(a=coef(model.lm)[1],b=coef(model.lm)[2],col="red",lwd= 2.5)
plot(model.segmented2, col='blue', lwd= 2.5 ,add=T)
五、样条回归
上述提到的曲线方程和分段回归两种方法都有一定的缺点。曲线方程是非局部的，当某一个因变量的值发生变化时，即使距离很远的点也会受到影响。如果采用多项式建立曲线方程，当多项式的幂较高时，自变量的一个微小变化，就会引起因变量很大的变化，得出的模型不适合外推到其他数据样本。而在分段回归模型中，每一段都是基于线性回归而建立的，拐点之间的连接显得比较生硬。
那么有没有办法建立一个既具有分段回归模型的优点，又可以拟合比较平滑的模型呢？样条回归则兼具曲线方程和分段回归的优点，可以灵活的分段展示自变量与因变量之间的关系。样条回归把数据集划分成一个个连续的区间，划分的点称为节点，每个节点之间用单独的模型（线性函数或者低阶多项式函数）来拟合。节点越多，模型就越灵活。但是过多的节点也会导致过拟合问题，所以一般先尝试设置3个节点为宜。
样条回归很多种，我们主要讲限制性立方样条回归。
model.spline
summary(model.spline)#查看模型概况
样条回归模型的残差标准误为139.6，调整R2为0.6872。比线性回归和曲线回归好，但不如分段回归。
#样条回归拟合效果
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine) ) +
geom_point +
stat_smooth(method = lm, formula = y ~ rcs(x, c(20,30,35)) )
六、Lowess函数建立局部加权回归
以上介绍的模型都是参数模型，选择什么样的曲线，设置多少个拐点，这些步骤都需要进行尝试，但也会容易出现过拟合现象。于是有学者提出了Lowess非参数回归，它没有回归系数可估计，只是在寻找一条拟合效果相对更好的曲线。
model.lowess
summary(model.lowess)#查看概况
#查看拟合
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine)) +
geom_point +
stat_smooth
局部加权给一般只做数据探索，stat_smooth就是默认用lowess画拟合图
七、广义可加模型
和lowess函数一样，广义可加模型也无法给出明确的系数，但它的适用范围更广，可以执行因变量与多个自变量之间的各种非参数拟合。
它可以是任意的单变量函数的叠加，这些函数既可以是线性，也可以是非线性。它的因变量可以服从二项分布、Poisson分布、Gamma分布等更广义的范畴。它的任务就是根据目前的数据，找出一条最贴合的曲线。
model.gam
summary(model.gam)#查看模型概况
广义可加模型的调整R2为0.837，但没有给出残差标准误的结果，所以我们需要利用模型生成预测值，用预测值和真实值进行比较，得出残差标准误为98.5，是上述众多模型中表现最优秀的。
pr.gam
#计算RSME和R方
data.frame(RMSE = RMSE(pr.gam, urinetest$urine),
R2 = R2(pr.gam, urinetest$urine))
#查看模型拟合情况
ggplot(urinetest, aes(dosage, urine) ) +
geom_point +
stat_smooth(method = gam, formula = y ~ s(x))
从图形可以看出，广义可加模型的曲线拟合效果非常好。虽然模型在本数据集中表现良好，但仍需要注意过拟合的情况。
八、总结
各个模型的拟合指标比较
通过比较模型指标，虽然广义可加模型表现较好，可是它并不能提供系数，无法解释变量之间的内在联系。而结合了专业背景而建立的分段回归模型表现相对更为优异。
分段回归的结果汇总如下：
为方便临床应用，我们将剂量节点取整，分别为A=24和C=30，分段回归方程的书写格式为：
Y=β0+β1X1+β2（X1-A）X2+β3（X1-C）X3
（1）当X1≤A时，即X≤24时，X2=0，X3=0，
Y=β0+β1X1=2168.470-0.692*X
（2）当A＜X1≤C，即24＜X≤30时，X2=1，X3=0，
Y=β0+β1X1+β2（X1-A）X2=2168.470-0.692*X+92.703*(X-24)=-56.402+92.011*X
（3）当X1＞C，即X＞30时，X2=1，X3=1，
Y=β0+β1X1+β2（X1-A）X2+β3（X1-C）X3
=2168.470-0.692*X+92.703*(X-24)-96.839*(X-30)=2848.768-4.828*X
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