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1. Nature：宿主介導的分枝桿菌蛋白泛素化抑制免疫
結核分枝桿菌是一種細胞內病原體，它使用多種策略來干擾宿主免疫分子的信號傳導功能。許多其他細菌病原體利用宿主泛素化系統促進發病機理，但是該系統是否調節結核分枝桿菌蛋白的泛素化尚不清楚。近日，同濟大學醫學院戈寶學和上海科技大學饒子和等研究人員，報道了宿主E3泛素連接酶ANAPC2（後期促進複合物/環體的核心亞基）與分枝桿菌蛋白Rv0222相互作用，並促進11位賴氨酸連接的泛素鏈對Rv0222的76位賴氨酸的連接，從而抑制促炎細胞因子的表達。特異性的短髮夾RNA對ANAPC2的抑制作用抵消了Rv0222對促炎反應的抑制作用。此外，Rv0222上泛素化位點的突變會削弱Rv0222對促炎細胞因子的抑制作用，並降低小鼠感染期間的毒力。從機理上講，ANAPC2對Rv0222的11位賴氨酸連接的泛素化促進了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1募集到銜接蛋白TRAF6上，從而阻止了63位賴氨酸的連接泛素化和TRAF6的激活。他們的發現確定了結核分枝桿菌用來抑制宿主免疫力的一種以前未被認識的機制，並提供了與開發針對結核分枝桿菌的有效免疫調節劑相關的見解。
Lin Wang, Juehui Wu, Jun Li, et al. Host-mediated ubiquitination of amycobacterial protein suppresses immunity.Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1915-7
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7
2. Nature：一種抗CRISPR病毒環核酸酶可破壞III型CRISPR免疫
細菌和古細菌中的CRISPR系統提供針對移動遺傳元件的適應性免疫力。III型CRISPR系統檢測病毒RNA，從而激活Cas10蛋白的兩個區域：一個HD核酸酶結構域（可降解病毒DNA）和一個環化酶結構域（可從ATP合成環狀低聚腺苷酸）。環狀低聚腺苷酸反過來會激活具有CRISPR關聯的Rossmann摺疊結構域的防禦酶，激發出強大的抗病毒反應，從而將病毒驅趕滅絕。環狀核苷酸越來越多地參與宿主與病原體的相互作用。近日，英國聖安德魯斯大學Malcolm F. White、TraceyM. Gloster等研究人員，確定了一個新的病毒抗CRISPR（Acr）酶家族，可以快速降解環狀四腺苷酸（cA4）。病毒環核酸酶AcrIII-1廣泛分佈在古細菌和細菌病毒以及原病毒中。該酶使用以往未知的摺疊特異性結合cA4，並使用保守的活性位點快速切割該信號分子，從而使病毒能夠中和III型CRISPR防禦系統。AcrIII-1家族具有廣泛的宿主範圍，因為它靶向cA4信號分子而不是特定的CRISPR效應蛋白。這項發現突出了環狀核苷酸信號在病毒與其宿主之間衝突中的關鍵作用。
Januka S. Athukoralage, Stephen A. McMahon,Changyi Zhang, et al. An anti-CRISPRviral ring nuclease subverts type III CRISPR immunity. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1909-5
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1909-5
3. Nature：通過位點選擇性差向異構合成了稀有的糖異構體
聚糖具有多種生理功能，從能量存儲和結構完整性到細胞信號傳導和細胞內過程的調節。儘管源自生物質的碳水化合物（例如（D）-葡萄糖、（D）-木糖和（D）-半乳糖）能夠以商業規模提取，並用作可再生的化學原料和基石，但仍有數百種單糖通常無法從其天然來源中分離出來，而必須通過多步化學或酶促合成方法制備。這些“稀有”糖在具有生物活性的天然產物和藥物中具有顯著特徵，包括許多FDA批准的抗病毒、抗菌、抗癌和強心藥。近日，
美國麻省理工學院Alison E. Wendlandt等研究人員，報道了通過位點選擇性差向異構化反應直接從生物質碳水化合物製備稀有糖異構體。機理研究表明，這些反應是在動力學控制下進行的，即通過兩個不同的催化劑介導的氫原子提取和氫原子供體的順序步驟進行的。這種合成策略為此類有價值天然化合物提供了簡潔且可能廣泛的途徑。
Yong Wang, Hayden M. Carder, Alison E.Wendlandt. Synthesis of raresugar isomers through site-selective epimerization. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1937-1
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1937-1
4. Nature ：利用深度學習實現對蛋白質結構預測的提高
蛋白質結構預測可用於根據其氨基酸序列確定蛋白質的三維形狀。這個問題至關重要，因為蛋白質的結構在很大程度上決定了它的功能。但是，蛋白質結構可能很難通過實驗確定。利用遺傳信息，最近已經取得了可觀的進步。通過分析同源序列中的協變可以推斷出哪些氨基酸殘基相接觸，這有助於蛋白質結構的預測。近日，英國DeepMind公司Andrew W. Senior等研究人員，證明了他們可以訓練神經網絡對殘基對之間的距離做出準確的預測，與接觸預測相比，可以傳達有關結構的更多信息。利用這些信息，研究人員可以構造出平均力勢，從而可以準確地描述蛋白質的形狀。研究人員發現，可以通過簡單的梯度下降算法優化生成的勢，來生成結構，而無需複雜的採樣程序。研究人員將這一系統名為AlphaFold，即使對於具有較少同源序列的序列，也可以實現高精度。在最近的蛋白質結構預測關鍵評估（CASP13）（對領域狀態的盲目評估）中，AlphaFold為43個免費建模結構域中的24個創建了高精度結構（模板建模（TM）得分為0.7或更高）。而使用抽樣和聯繫信息的次佳方法僅在43個域中的14個結構域中達到了這樣的精度。AlphaFold代表了蛋白質結構預測方面的重大進步。研究人員希望這種提高的準確性能夠深入瞭解蛋白質的功能和功能異常，特別是在尚未通過實驗確定同源蛋白質結構的情況下尤其如此。
Andrew W. Senior, Richard Evans, John Jumper,et al. Improved proteinstructure prediction using potentials from deep learning. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1923-7
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1923-7
5. Nature：在肉瘤中，B細胞與生存和免疫治療反應相關
軟組織肉瘤是癌症的異質性組，具有50多種組織學亞型。通常不同亞型患者的臨床表現是特異的，並且對諸如免疫檢查點封鎖等療法的反應也存在很大差異。為了解釋肉瘤的臨床異質性，
法國國家健康與醫學研究院Wolf H. Fridman和美國得克薩斯大學MD安德森癌症中心Hussein A. Tawbi等研究人員，探究了軟組織肉瘤亞型中608種腫瘤的基因表達譜。研究人員根據腫瘤微環境的組成建立了基於免疫學的分類，並將其分為五種不同的表型：低免疫（A和B），高免疫（D和E）和高度血管化（C）組。對獨立驗證隊列的原位分析表明，E類的特徵是存在三級淋巴樣結構，該結構包含T細胞和濾泡樹突狀細胞，尤其是富含B細胞。即使在高或低CD8 + T細胞或細胞毒性的條件下，B細胞也是最強的影響預後的因素。一項2期臨床試驗表明，E組提高了對派姆單抗聯合PD1阻滯療法的應答率並且改善了生存率。總之，這項工作揭示了軟組織肉瘤患者的免疫亞型，並發現富含B細胞的三級淋巴結構在指導臨床決策和治療的潛力，這在其他疾病中也可能應用價值。
Florent Petitprez, Aurlien de Reynis, Emily Z.Keung, et al. B cells areassociated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1906-8
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1906-8
6. Nature：解碼人類海馬體發育
海馬體是人腦邊緣系統的重要組成部分，在空間導航以及從短期記憶到長期記憶的信息整合中具有至關重要的作用。近日，中國科學院生物物理研究所王曉群、北京師範大學吳倩等研究人員，使用單細胞RNA測序，並通過轉座酶可及性染色質測序（ATAC–seq）分析來揭示發育中的人類海馬體的細胞類型、細胞譜系、分子特徵和轉錄調控。利用在妊娠第16–27周時來自人類海馬區的30416個細胞的轉錄組，研究人員鑑定了47種細胞亞型及其發育軌跡。研究人員還確定了PAX6+和HOPX+海馬祖細胞的遷移途徑和細胞譜系，以及CA1、CA3和齒狀回神經元的區域標記。多種基因組數據已發現齒狀回標記物PROX1的轉錄調控網絡。研究人員還說明了發育中的人類前額葉皮層和海馬體中的空間特異性基因表達。妊娠第16-20周人類海馬體的分子特徵與出生後0-5天的小鼠相似，並揭示了這兩種物種之間的基因表達差異。靈長類特定基因NBPF1的瞬時表達導致小鼠海馬區中PROX1+細胞的顯著增加。這些數據為了解人類海馬體的發育提供了藍圖，也為研究相關疾病提供了工具。
Suijuan Zhong, Wenyu Ding, Le Sun, et al. Decoding the development of the humanhippocampus. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1917-5
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1917-5
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