01.23 BioDaily丨最新6篇Nature，同济大学，上海科大，中科院生物物理所、北师大等研究进展

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1. Nature：宿主介导的分枝杆菌蛋白泛素化抑制免疫

结核分枝杆菌是一种细胞内病原体，它使用多种策略来干扰宿主免疫分子的信号传导功能。许多其他细菌病原体利用宿主泛素化系统促进发病机理，但是该系统是否调节结核分枝杆菌蛋白的泛素化尚不清楚。近日，同济大学医学院戈宝学和上海科技大学饶子和等研究人员，报道了宿主E3泛素连接酶ANAPC2（后期促进复合物/环体的核心亚基）与分枝杆菌蛋白Rv0222相互作用，并促进11位赖氨酸连接的泛素链对Rv0222的76位赖氨酸的连接，从而抑制促炎细胞因子的表达。特异性的短发夹RNA对ANAPC2的抑制作用抵消了Rv0222对促炎反应的抑制作用。此外，Rv0222上泛素化位点的突变会削弱Rv0222对促炎细胞因子的抑制作用，并降低小鼠感染期间的毒力。从机理上讲，ANAPC2对Rv0222的11位赖氨酸连接的泛素化促进了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1募集到衔接蛋白TRAF6上，从而阻止了63位赖氨酸的连接泛素化和TRAF6的激活。他们的发现确定了结核分枝杆菌用来抑制宿主免疫力的一种以前未被认识的机制，并提供了与开发针对结核分枝杆菌的有效免疫调节剂相关的见解。

Lin Wang, Juehui Wu, Jun Li, et al. Host-mediated ubiquitination of amycobacterial protein suppresses immunity.Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-019-1915-7

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7

2. Nature：一种抗CRISPR病毒环核酸酶可破坏III型CRISPR免疫

细菌和古细菌中的CRISPR系统提供针对移动遗传元件的适应性免疫力。III型CRISPR系统检测病毒RNA，从而激活Cas10蛋白的两个区域：一个HD核酸酶结构域（可降解病毒DNA）和一个环化酶结构域（可从ATP合成环状低聚腺苷酸）。环状低聚腺苷酸反过来会激活具有CRISPR关联的Rossmann折叠结构域的防御酶，激发出强大的抗病毒反应，从而将病毒驱赶灭绝。环状核苷酸越来越多地参与宿主与病原体的相互作用。近日，英国圣安德鲁斯大学Malcolm F. White、TraceyM. Gloster等研究人员，确定了一个新的病毒抗CRISPR（Acr）酶家族，可以快速降解环状四腺苷酸（cA4）。病毒环核酸酶AcrIII-1广泛分布在古细菌和细菌病毒以及原病毒中。该酶使用以往未知的折叠特异性结合cA4，并使用保守的活性位点快速切割该信号分子，从而使病毒能够中和III型CRISPR防御系统。AcrIII-1家族具有广泛的宿主范围，因为它靶向cA4信号分子而不是特定的CRISPR效应蛋白。这项发现突出了环状核苷酸信号在病毒与其宿主之间冲突中的关键作用。

Januka S. Athukoralage, Stephen A. McMahon,Changyi Zhang, et al. An anti-CRISPRviral ring nuclease subverts type III CRISPR immunity. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-019-1909-5

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1909-5

3. Nature：通过位点选择性差向异构合成了稀有的糖异构体

聚糖具有多种生理功能，从能量存储和结构完整性到细胞信号传导和细胞内过程的调节。尽管源自生物质的碳水化合物（例如（D）-葡萄糖、（D）-木糖和（D）-半乳糖）能够以商业规模提取，并用作可再生的化学原料和基石，但仍有数百种单糖通常无法从其天然来源中分离出来，而必须通过多步化学或酶促合成方法制备。这些“稀有”糖在具有生物活性的天然产物和药物中具有显著特征，包括许多FDA批准的抗病毒、抗菌、抗癌和强心药。近日，

Yong Wang, Hayden M. Carder, Alison E.Wendlandt. Synthesis of raresugar isomers through site-selective epimerization. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-020-1937-1

https://www.nature.com/articles/s41586-020-1937-1

4. Nature

蛋白质结构预测可用于根据其氨基酸序列确定蛋白质的三维形状。这个问题至关重要，因为蛋白质的结构在很大程度上决定了它的功能。但是，蛋白质结构可能很难通过实验确定。利用遗传信息，最近已经取得了可观的进步。通过分析同源序列中的协变可以推断出哪些氨基酸残基相接触，这有助于蛋白质结构的预测。近日，英国DeepMind公司Andrew W. Senior等研究人员，证明了他们可以训练神经网络对残基对之间的距离做出准确的预测，与接触预测相比，可以传达有关结构的更多信息。利用这些信息，研究人员可以构造出平均力势，从而可以准确地描述蛋白质的形状。研究人员发现，可以通过简单的梯度下降算法优化生成的势，来生成结构，而无需复杂的采样程序。研究人员将这一系统名为AlphaFold，即使对于具有较少同源序列的序列，也可以实现高精度。在最近的蛋白质结构预测关键评估（CASP13）（对领域状态的盲目评估）中，AlphaFold为43个免费建模结构域中的24个创建了高精度结构（模板建模（TM）得分为0.7或更高）。而使用抽样和联系信息的次佳方法仅在43个域中的14个结构域中达到了这样的精度。AlphaFold代表了蛋白质结构预测方面的重大进步。研究人员希望这种提高的准确性能够深入了解蛋白质的功能和功能异常，特别是在尚未通过实验确定同源蛋白质结构的情况下尤其如此。

Andrew W. Senior, Richard Evans, John Jumper,et al. Improved proteinstructure prediction using potentials from deep learning. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-019-1923-7

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1923-7

5. Nature：在肉瘤中，B细胞与生存和免疫治疗反应相关

软组织肉瘤是癌症的异质性组，具有50多种组织学亚型。通常不同亚型患者的临床表现是特异的，并且对诸如免疫检查点封锁等疗法的反应也存在很大差异。为了解释肉瘤的临床异质性，

Florent Petitprez, Aurlien de Reynis, Emily Z.Keung, et al. B cells areassociated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-019-1906-8

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1906-8

6. Nature：解码人类海马体发育

海马体是人脑边缘系统的重要组成部分，在空间导航以及从短期记忆到长期记忆的信息整合中具有至关重要的作用。近日，中国科学院生物物理研究所王晓群、北京师范大学吴倩等研究人员，使用单细胞RNA测序，并通过转座酶可及性染色质测序（ATAC–seq）分析来揭示发育中的人类海马体的细胞类型、细胞谱系、分子特征和转录调控。利用在妊娠第16–27周时来自人类海马区的30416个细胞的转录组，研究人员鉴定了47种细胞亚型及其发育轨迹。研究人员还确定了PAX6+和HOPX+海马祖细胞的迁移途径和细胞谱系，以及CA1、CA3和齿状回神经元的区域标记。多种基因组数据已发现齿状回标记物PROX1的转录调控网络。研究人员还说明了发育中的人类前额叶皮层和海马体中的空间特异性基因表达。妊娠第16-20周人类海马体的分子特征与出生后0-5天的小鼠相似，并揭示了这两种物种之间的基因表达差异。灵长类特定基因NBPF1的瞬时表达导致小鼠海马区中PROX1+细胞的显著增加。这些数据为了解人类海马体的发育提供了蓝图，也为研究相关疾病提供了工具。

Suijuan Zhong, Wenyu Ding, Le Sun, et al. Decoding the development of the humanhippocampus. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-019-1917-5

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1917-5

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