01.22 非典記憶:當年SARS的病原是怎麼找到的?

2003年春節前,一條廣東出現怪病的傳言在民間流傳。

僅僅6周後,WHO將這種疾病命名為“嚴重急性呼吸綜合徵”(SARS)——與大部分根據病因命名的疾病不同,這只是一個依據症狀進行的命名,因為人們對這種疾病的病原幾乎一無所知。

​“這個病要關注”

春節後,儘管那時候非典還未見全國性暴發,但來自廣州的“內部消息”令時任中科院副院長、國家人類基因組南方研究中心主任的陳竺意識到“怪病”的嚴重性:高度傳染、致死、病因不明。

更嚴峻的是,參與救治病人的醫護人員也出現了感染和死亡。

他私下對時任國家人類基因組南方研究中心執行主任的趙國屏說,“國屏,這個病要關注”。

聽了陳竺的話,趙國屏意識到,要為這個“怪病”做些事情。

4月19日,趙國屏從上海飛到北京,參加中科院微生物所一個重點實驗室的會議。當他出現在會議上的時候,微生物所的同事大感意外,跟他開玩笑:“趙老師,你真挺勇敢的,你還敢來開會!”

趙國屏這才發現,上海就來了他一個人。

國家疾控中心的好友告訴他:“北京有可能馬上就成為下一個廣州。”

當天下午,趙國屏趕到中科院院部,剛好遇到國家疾控中心的研究人員,短暫的交流之後,趙國屏心裡初步形成了相應的工作方案。

趙國屏印象特深刻,他從北京回上海的飛機上,都是大白口罩。

回到上海的第二天,趙國屏給生科院和組學中心的同事開會,安排大家著手針對SARS開展工作,包括研發診斷、抗體、動物模型等。安排完工作,趙國屏覺得,要儘快拿到樣本,以鑑定新制備的抗體。

去哪兒找樣本呢?趙國屏想。

北京?早就亂成一鍋粥了,而且管理特別嚴。

5月2日,他一個人跑到了廣州。

這期間,他做了第一步的“家庭作業”,讀完了Fields Virology中關於冠狀病毒的兩個章節。

SARS分子流行病學

在廣州,他遇到了“臭味相投”的另外一位科學家,就是中科院動物所的“蝙蝠專家”張樹義。張樹義告訴趙國屏,SARS的源頭很可能是蝙蝠。

除了張樹義,趙國屏還從廣東省腫瘤醫院一位得過SARS的醫生那裡,第一次瞭解了SARS的傳染力和患病後臨床症狀的情況。

隨後,中央防控SARS科技攻關領導小組組織“中央專家代表團”南下。趙國屏和張樹義作為專家組成員,獲得了與廣州科學家、醫生以及疾控工作人員交流信息的寶貴機會。

訪問期間,陳竺囑咐趙國屏去做分子流行病學。

趙國屏體會得到,陳竺用心良苦:通過對SARS分子流行病學的研究,就能揭示SARS冠狀病毒的分子進化規律,進而摸清SARS病毒的傳染規律。

這對於防控SARS來說意義重大。

苦心人天不負

趙國屏當時還不太懂分子流行病學,因為他研究的微生物主要是工業放線菌,它一則不是病毒,二則無關流行病。這是後話。

他很快認識到,當時做SARS的分子流行病學,有兩大難題:

第一,冠狀病毒極難在體外培養成功,SARS冠狀病毒只在一種獼猴的腎細胞中易活,而且在培養過程中很容易基因突變;第二,測得病毒的基因型之後,必須要與表型對比,才能發現基因型與表型之間的關係。可是那時候,什麼是SARS冠狀病毒的表型?去哪找有規律可循的表型?

這可真難。

趙國屏心涼了半截:這兩個難題擺在面前,研究工作幾乎沒辦法進行。

“苦心人天不負。”就在代表團訪問穗港兩地期間,一篇論文進入他的視線。

這是一篇新加坡科學家完成對從新加坡分離到的病毒株的全基因組測序的文章。這篇文章首先解決了區分培養突變與原始突變的問題,然後結合國際上公開的病毒序列,將病毒基因組的變異與SARS流行病學的數據結合起來分析,率先提示病毒序列的變異與疾病流行的高度相關性,並找到了可能的分子標記。

新加坡科學家的成功實踐,解決了SARS冠狀病毒進化研究中的兩個關鍵科學與技術難點。

趙國屏至今想來,仍感念不已。

然而,由於信息的侷限,文章中所測的病毒基因序列都只代表了病毒從廣州向外界傳播之後的兩個分支,並沒有打開發病早期SARS冠狀病毒變異進化的“黑匣子”。

趙國屏意識到,要揭示SARS冠狀病毒進化的規律,還需要解密更早期的樣本,而世界上最早的病例,就在我國廣東。

這意味著,SARS冠狀病毒分子進化規律秘密所在的“黑匣子”就在廣東!

接下來的問題是,如何以科學實驗驗證假說?

“給我複印一份可以嗎?”

在廣東抗SARS專家討論工作的會議上,趙國屏以那篇文章為例,初步講述了他對開展分子流行病學研究的思想。

隨著代表團結束對香港的訪問,大家分別回原駐地,趙國屏和張樹義在廣州留了下來。他打電話給廣東疾控中心的領導,希望商量一下開展合作研究的可能性。

也許是因為工作太忙,也許是正處於敏感時期,對方的反應出奇地冷淡。

碰了冷釘的趙國屏“鬱悶壞了”,他寫了一份關於分子流行病學研究的建議書,請他第一軍醫大學的好友王小寧轉給省領導。

“我說了我該說的,我拯救了自己的靈魂。”趙國屏說。

王小寧和張樹義知他心有不甘,勸他趁這個週末留下,並安排他在廣州住下。

事情再次有了轉機。

趙國屏在廣東研討會上講他的思想的時候,在省疾控中心工作的一個小夥子聽進去了。

這個小夥子身份有點特殊:他曾在解放軍農牧大學學畜牧獸醫,懂人畜共患病的動物源性,後來在中山大學醫學院做博士後研究。SARS發生後他到廣東疾控中心做研究工作,但又不歸疾控中心“管”。

當天會後,小夥子就找到他說:“趙老師,廣東疾控中心收集了從疾病一開始的所有樣本,你想做嗎?”

就在趙國屏去意徊徨的時候,小夥子又來到酒店找他,跟他說,那裡的年輕人都想做點事。聽到這個消息,趙國屏喜出望外。

當晚,王小寧安排大家一起喝茶。再見面時,小夥子拿了一個本子給他。這個本子,記錄了廣東流行病學的內部資料。

趙國屏一看,不得了,自2002年12月份起有關SARS患者的資料,裡面的記錄非常詳細:病人幾號生病、幾號住院、何時何地傳染給誰、何時何地出院或死亡等所有的傳染鏈,應有盡有。

趙國屏如獲至寶,激動地問那個小夥子:你去給我複印一份行嗎?

他至今記得那天他們喝茶的酒店的名字:枕木酒家。

科研大協作

拿到這份資料,趙國屏連夜畫了一張反映全部分子流行病學研究設想的路線圖:以新加坡畫出的病毒分子演化圖和早期SARS傳播鏈圖為基礎,建議打開早期廣東傳染病的“黑匣子”,儘可能找到流向香港和北京的兩支傳播途徑的源頭。

時至今日,趙國屏認為那是他這一生畫得最重要,也是被證明最準確的科研“路線圖”。

趁週末,在王小寧的安排下,趙國屏把這張圖拿給廣東兩位流行病學專家看,得到了他們的肯定。

此時,趙國屏胸有成竹。

5月20日,週一。趙國屏和張樹義在廣東省科技廳的安排下,他們見到了廣東疾控中心相關領導和專家。

趙國屏開門見山地說明了來意:“我知道廣東疾控中心有早期樣本,又有相關的流行病學資料。如果我們測出早期SARS病毒的基因型能與相關的傳播鏈對應,我們就把SARS冠狀病毒早期進化的這個黑匣子打開了。這不是我們共同的任務嗎?”他有些激動。

隨即趙國屏提出:國家人類基因組南方中心自成立之始,中心主任陳竺就提出了一個合作的原則,就是“科研水平一流,論文排名第二”。

就是說,如果能發表論文,廣東省疾控中心是第一作者單位。

合作終於達成了。

此後的關鍵,是要落實這個堪稱宏偉的攻關項目——

首先是人的問題。他當天就向廣東疾控中心流行病所和微生物所的一線工作者解釋了整個研究思路,又和他們一起整合了樣本信息和流行病學信息。

回到上海,陳竺找到做反轉錄技術頂尖的科學家參與進來。趙國屏又將上海所有的最好的反轉錄酶包下,連同上海生化細胞所提供的細胞株和培養基,一起運往廣州。

接下來,來自廣東、上海、北京、武漢、香港以及美國芝加哥的先後15個單位、60多位工作人員,也參與到這個項目中。

第一軍醫大學的一位教授,甚至撤回了自己已經被接受的一篇論文,將他課題組完成的一個序列,加入到這個協作項目中來。

這個重大的科研項目從開始到完成,並沒有在國家或地方立項,開始的時候甚至沒有國家撥給的一分錢——從“名分”上說,項目參加者沒有任何正式的任命。

但他們要接觸的,是隨時可能會給他們帶來生命危險的SARS病毒。

做英雄,不做“狗熊”

趙國屏定了兩條原則:

第一,我們不能因為害怕而不去做這個事情,國家到了關鍵的時候,我們做這一行的科學家,必須做該做的事情;第二,絕對不能因為做這個事而生這個病。科學家因為科研生這個病,你不是英雄,是“狗熊”。任何一人倒在這個試驗檯,整個研究就會付諸東流。

研究項目《中國流行期間SARS冠狀病毒的分子進化》的論文,於美國東部時間2004年1月29日下午2點,以“中國SARS分子流行病學協作組”的名義,由Science在線發表。

SARS這個全新、突發病毒的變異和傳播規律,從研究到發表,用了八個月。

這一科研成果在科學上的價值在於,人類對SARS的發生與發展有了一個初步的科學認識,為今後預防、診斷、治療等直接或間接地提供了理論依據。

同時,該科研成果為防治新發突發傳染病的病原學、病原分子進化和疾病的分子流行病學研究提供了當時最新的方法學方面的範例。

本文原載於《中國科學報》 2013-04-12 “SARS十年”專刊第6版


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