作者：袁瑛 徐棟 楊琦 貝迪愷 劉月 張蘇展 丁克峰
結直腸癌患者中肺是繼肝臟之後最常見的遠處轉移器官之一，但由於肺轉移發病率較低且生物學侵襲性相對溫和，因而與結直腸癌肝轉移相比，結直腸癌肺轉移無論是關注程度、綜合治療理念還是相關的臨床和基礎研究都相對匱乏。本文現介紹1例直腸癌伴同時性多發性肺轉移患者在浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌診治中心的多學科綜合治療（MDT）經過，以探討該類患者的臨床病理特徵、預後影響因素、合理的綜合治療決策以及現有的診治爭議與共識，以期促進臨床診療的規範化和個體化，使患者更多獲益。
1.病例簡介
患者男性，71 歲，因“反覆裡急後重2 個月，加重伴便血1 個月”於2015 年5 月18 日就診於浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌診療中心。既往原發性高血壓20 餘年，口服藥物控制尚可。否認家族腫瘤病史。
入院評估：BMI 為 26.26 kg/m2，營養風險評分 0分，ADL 評級Ⅰ級，ECOG 評分0 分。體格檢查：血壓 132/79 mmHg，心肺腹查體無殊。肛門指檢：進指6 cm可及隆起型腫塊，環壁近1 周，管腔狹窄，質地較硬， 活動度差，退指染血。
實驗室查示：大便OB（+），血CEA 為15.8 ng/mL。腸鏡檢查示：距肛10～15 cm可見隆起凹陷性病變，距肛18 cm可見2.0 cm×3.0 cm黏膜隆起糜爛病變，距肛30 cm可見直徑0.6 cm息肉。活檢病理提示（距肛10 cm） 低分化腺癌、（距肛18 cm）低分化腺癌、（距肛30 cm）低級別上皮內瘤變。RAS基因檢測示：K-RAS、N-RAS 和 B-RAF 均為野生型。腸鏡檢查如圖1。
影像學評估：1）直腸MRI DISTANCE 評估：直腸中段癌（T3bN2），距肛下緣6 cm，腫瘤騎跨腹膜反折，環周切緣陽性，壁外血管侵犯（圖 2A）；2）腹部增強 CT：直腸癌，腹腔未見明顯轉移（圖2B）；3）胸部增強CT：兩上肺尖段及左上肺舌段多個空洞結節，右肺中葉外側段實性結節，符合轉移（圖2C）。
初步診斷：1）直腸癌伴肺轉移（cT3bN2M1a）；2）原發性高血壓。
2.討論要點
1）明確該例患者的診斷與分期以及初始治療分組；2）轉移病灶不可切除的無症狀轉移性結直腸癌的治療策略；3）肺轉移癌的局部治療手段及選擇；4）該例患者一線化療後原發病灶臨床完全緩解，轉移病灶接近臨床完全緩解患者的腫瘤生物學特徵演化過程及其對臨床的啟示。
3.臨床討論
3.1 第1次多學科綜合治療（MDT）
3.1.1 第1次MDT討論（2015年5月26日）
蔣飈主任醫師（放射科）：閱患者影像片綜合評估如下：直腸中上段壁增厚，局部腸腔狹窄，增強後不均勻強化，直腸癌明確，在直腸MRI中可見腫瘤下極距肛下緣約6 cm，穿透肌層，直腸繫膜區5枚淋巴結顯影，DWI高信號，T2WI呈高、低信號混雜，腫瘤左見侵犯血管，DWI高信號。影像學檢查未能發現腸鏡所見距肛18 cm腫塊。胸部增強CT見兩上肺尖段及左上肺舌段多個空洞結節，右肺中葉外側段實性結節，符合腫瘤轉移。全腹增強CT未見明確轉移。影像學評估：cT3bN2M1a。
沈鋼主任醫師（胸外科）：患者肺CT所見符合轉移。由於病灶多發，且累及左右兩肺和多個肺段，不可切除，無轉移病灶手術指徵。
徐棟副主任醫師（腫瘤外科）：患者直腸癌病理活檢明確，目前診斷直腸癌伴多發肺轉移cT3bN2M1a，原發病灶出血有限，無穿孔及梗阻徵象，兩肺轉移病灶評估為不可切除，暫無直腸手術指徵。建議內科全身治療。
袁瑛主任醫師（腫瘤內科）：患者目前診斷明確：直腸癌伴不可切除多發肺轉移，治療目標為控制腫瘤發展、儘可能延長生命，患者一般情況良好，ESMO分組為FIT組，外科認為目前無手術指徵，同意首選內科全身治療，結合基因檢測為全RAS野生型，可行mFOLFOX6或FOLFIRI加西妥昔單抗治療，或聯合貝伐單抗。每2個月評價療效。
魏啟春主任醫師（放療科）：患者診斷為直腸癌肺轉移，肺轉移病灶多發且不可切除，原發病灶無大出血、穿孔及梗阻，建議先行化療聯合靶向治療，視全身治療效果而定是否進一步行放療。
張蘇展教授（腫瘤外科）：結合團隊專家意見，患者診斷明確，直腸癌伴多發肺轉移，轉移病灶不可切除，RAS野生型，原發病灶目前無外科干預指證。同意內科全身治療為先，治療期間密切監測病灶變化。
患者考慮經濟因素，選擇mFOLFOX6+貝伐單抗治療。第1次在本院治療，後續回到當地醫院繼續治療，完成4次治療後來本院複查。
2015年9月22日第1次複查：肛門指檢：進指6 cm未及明顯腫塊，局部略增厚，退指無染血。腸鏡示：距肛8～18 cm黏膜血管紋理紊亂，距肛8 cm見一淺凹陷，邊緣黏膜扁平隆起。腸鏡檢查見圖3，內鏡醫生認為無法活檢。胸部增強CT：比較前片（2015年5月21日）所示兩上肺尖段空洞結節消失，左肺上葉舌段空洞結節呈囊狀改變、壁薄（圖4A）。腹部增強CT：直腸癌化療後，對照前片（2015年5月19日）直腸上段管壁增厚、強化好轉，系膜淋巴結縮小（圖4B）。複查結論：療效評價部分緩解（接近完全緩解），建議繼續行原方案治療4次後再次複查。患者又返回當地醫院，因經濟因素，自行停用貝伐單抗，繼續mFOLFOX6化療。
2015年11月25日第2次複查：肛門指檢：進指6 cm未及明顯腫塊，局部略增厚，退指無染血。胸部增強CT：右肺上葉前段見3 mm結節狀高密度影，邊界清，左上葉尖段及上舌葉段圓形透光區，下舌段4 mm緻密結節（圖5A）。腹部增強CT：直腸癌化療後，直腸中上段管壁增厚，增強後強化不明顯，直腸繫膜見數枚細小淋巴結（圖5B）。
治療耐受性評價：化療耐受性總體較好，無明顯血壓變化，無蛋白尿。化療相關不良反應為Ⅰ度神經毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。
3.2.1 第2次MDT討論（2015年12月1日）
王六紅副主任醫師（放射科）：閱患者本次CT，與初治和第1次複查比較，綜合評估如下：右肺上葉前段及左下舌段增殖灶與前片（2015年9月22日）相仿，轉移病灶接近消失；腹部增強CT見直腸癌化療後改變，與第1次複查比較進一步縮小。影像學評估：ycT2～3aN0M1a，療效評價部分緩解（接近完全緩解）。
丁克峰主任醫師（腫瘤外科）：患者經 mFOLFOX6+貝伐單抗治療4個週期、mFOLFOX6治療3個週期後，再次全面評估：原發病灶明顯退縮，便血癥狀消失，肛診腫塊完全退縮已無法觸及，僅局部黏膜有增厚感，腸鏡下肉眼病灶也基本退縮完全，僅見距肛8 cm一淺凹陷，邊緣黏膜扁平隆起。肺轉移病灶接近消失。建議手術切除原發病灶，術後繼續mFOLFOX6化療5次，肺部病灶暫不處理。
袁瑛主任醫師（腫瘤內科）：患者經前期治療，原發病灶和轉移病灶都已接近完全緩解，也均無任何症狀。如僅手術切除原發病灶而肺部病灶不積極處理，仍無法達到R0的結果，原發病灶手術的價值將以體現。建議繼續mFOLFOX6化療完成12個週期，之後進入隨訪期或卡培他濱單藥維持治療。
張蘇展教授（腫瘤外科）：患者治療至此，內、外科處理意見爭議較大，無法從現有指南共識中尋求答案。個人傾向內科的意見，在肺部病灶無法做到R0的情況下，對於無症狀的原發病灶不建議行手術治療。但是患者手術意願強烈，建議與患者再做詳盡溝通。
經充分溝通，患者手術意願強烈，於2015年12月2日行直腸前切除術。術中見：全腹未見轉移結節；直腸未見明顯腫塊，漿膜面未見明顯攣縮或充血水腫。切除後大體標本見直腸黏膜面一淺小凹陷，直徑為0.3 cm。術後病理（圖6）：（直腸）黏膜層及肌層內可見少量異型細胞浸潤，漿膜下脂肪組織內可見黏液湖聚集，符合腫瘤化療後改變，兩端切緣陰性；系膜淋巴結0/3陽性；提示病理完全緩解（pCR）。
患者術後恢復可。出院後至當地醫院繼續完成mFOLFOX6方案化療5次，定期複查術後原發病灶、肺部病灶及肝臟。隨訪至今無復發進展。
4.小結
本例患者初診經過MDT討論，診斷為直腸癌伴肺多發性轉移（cT3bN2M1a）；原發病灶環周切緣陽性，有便血、無穿孔、無梗阻等症狀；肺轉移病灶累及左右兩肺和多個肺段，為不可切除；基因檢測提示全RAS野生型。綜合結直腸外科、腫瘤內科、放療科、胸外科及放射科等多個學科的專家醫師意見，判定是1例轉移病灶不可切除的Ⅳ期直腸癌，首先選擇以全身化療聯合靶向藥物為主的治療方案，並根據治療效果，再決定是否行直腸癌放療。事實證明，先行全身治療的決策使患者受益。該患者經過8個週期的mFOLFOX6+/-貝伐單抗治療，原發病灶明顯退縮，轉移病灶幾乎消失，療效評價為部分緩解（接近完全緩解）。但是隨後的治療，內科和外科爭議較大。尊重患者選擇，行原發病灶切除，肺部轉移病灶暫無特殊處理。
本例處置過程中幾處值得討論的地方：1）患者接受了原發病灶手術，但手術後的常規病理結果提示 pCR。因此，對於該患者，手術的必要性值得思考。局部晚期直腸癌已有較多研究支持“watch-and-wait”策略，但對轉移病灶和原發病灶均達到臨床完全緩解的患者仍無指南參照，需依賴MDT討論制定出適合每位患者的個體化決策；2）患者行原發病灶切除手術後，後續治療方案的選擇以及肺部病灶是否達到臨床完全緩解需要仔細斟酌。對於這些可疑的小殘留病灶，一些局部干預如手術、射頻或立體定向放療等也是困難的。該病例的探討，不僅讓專業人員對國內相對少見的直腸癌多發性肺轉移的綜合性診療有了較為全面的理解，也對局部晚期直腸癌的“watch-and-wait”策略有了比較深入的認識，並且對於其適應證的選擇提供了寶貴的經驗。對此類直腸癌伴多發性肺轉移治療優化還有待於今後進一步深入研究。
文章節選自：中國腫瘤臨床2017年第44卷第19期
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