06.11 直肠癌伴同时性多发性肺转移患者的多学科临床决策探讨

作者：袁瑛 徐栋 杨琦 贝迪恺 刘月 张苏展 丁克峰

结直肠癌患者中肺是继肝脏之后最常见的远处转移器官之一，但由于肺转移发病率较低且生物学侵袭性相对温和，因而与结直肠癌肝转移相比，结直肠癌肺转移无论是关注程度、综合治疗理念还是相关的临床和基础研究都相对匮乏。本文现介绍1例直肠癌伴同时性多发性肺转移患者在浙江大学医学院附属第二医院大肠癌诊治中心的多学科综合治疗（MDT）经过，以探讨该类患者的临床病理特征、预后影响因素、合理的综合治疗决策以及现有的诊治争议与共识，以期促进临床诊疗的规范化和个体化，使患者更多获益。

1.病例简介

患者男性，71 岁，因“反复里急后重2 个月，加重伴便血1 个月”于2015 年5 月18 日就诊于浙江大学医学院附属第二医院大肠癌诊疗中心。既往原发性高血压20 余年，口服药物控制尚可。否认家族肿瘤病史。

入院评估：BMI 为 26.26 kg/m2，营养风险评分 0分，ADL 评级Ⅰ级，ECOG 评分0 分。体格检查：血压 132/79 mmHg，心肺腹查体无殊。肛门指检：进指6 cm可及隆起型肿块，环壁近1 周，管腔狭窄，质地较硬， 活动度差，退指染血。

实验室查示：大便OB（+），血CEA 为15.8 ng/mL。肠镜检查示：距肛10～15 cm可见隆起凹陷性病变，距肛18 cm可见2.0 cm×3.0 cm黏膜隆起糜烂病变，距肛30 cm可见直径0.6 cm息肉。活检病理提示（距肛10 cm） 低分化腺癌、（距肛18 cm）低分化腺癌、（距肛30 cm）低级别上皮内瘤变。RAS基因检测示：K-RAS、N-RAS 和 B-RAF 均为野生型。肠镜检查如图1。

影像学评估：1）直肠MRI DISTANCE 评估：直肠中段癌（T3bN2），距肛下缘6 cm，肿瘤骑跨腹膜反折，环周切缘阳性，壁外血管侵犯（图 2A）；2）腹部增强 CT：直肠癌，腹腔未见明显转移（图2B）；3）胸部增强CT：两上肺尖段及左上肺舌段多个空洞结节，右肺中叶外侧段实性结节，符合转移（图2C）。

初步诊断：1）直肠癌伴肺转移（cT3bN2M1a）；2）原发性高血压。

2.讨论要点

1）明确该例患者的诊断与分期以及初始治疗分组；2）转移病灶不可切除的无症状转移性结直肠癌的治疗策略；3）肺转移癌的局部治疗手段及选择；4）该例患者一线化疗后原发病灶临床完全缓解，转移病灶接近临床完全缓解患者的肿瘤生物学特征演化过程及其对临床的启示。

3.临床讨论

3.1 第1次多学科综合治疗（MDT）

3.1.1 第1次MDT讨论（2015年5月26日）

蒋飚主任医师（放射科）：阅患者影像片综合评估如下：直肠中上段壁增厚，局部肠腔狭窄，增强后不均匀强化，直肠癌明确，在直肠MRI中可见肿瘤下极距肛下缘约6 cm，穿透肌层，直肠系膜区5枚淋巴结显影，DWI高信号，T2WI呈高、低信号混杂，肿瘤左见侵犯血管，DWI高信号。影像学检查未能发现肠镜所见距肛18 cm肿块。胸部增强CT见两上肺尖段及左上肺舌段多个空洞结节，右肺中叶外侧段实性结节，符合肿瘤转移。全腹增强CT未见明确转移。影像学评估：cT3bN2M1a。

沈钢主任医师（胸外科）：患者肺CT所见符合转移。由于病灶多发，且累及左右两肺和多个肺段，不可切除，无转移病灶手术指征。

徐栋副主任医师（肿瘤外科）：患者直肠癌病理活检明确，目前诊断直肠癌伴多发肺转移cT3bN2M1a，原发病灶出血有限，无穿孔及梗阻征象，两肺转移病灶评估为不可切除，暂无直肠手术指征。建议内科全身治疗。

袁瑛主任医师（肿瘤内科）：患者目前诊断明确：直肠癌伴不可切除多发肺转移，治疗目标为控制肿瘤发展、尽可能延长生命，患者一般情况良好，ESMO分组为FIT组，外科认为目前无手术指征，同意首选内科全身治疗，结合基因检测为全RAS野生型，可行mFOLFOX6或FOLFIRI加西妥昔单抗治疗，或联合贝伐单抗。每2个月评价疗效。

魏启春主任医师（放疗科）：患者诊断为直肠癌肺转移，肺转移病灶多发且不可切除，原发病灶无大出血、穿孔及梗阻，建议先行化疗联合靶向治疗，视全身治疗效果而定是否进一步行放疗。

张苏展教授（肿瘤外科）：结合团队专家意见，患者诊断明确，直肠癌伴多发肺转移，转移病灶不可切除，RAS野生型，原发病灶目前无外科干预指证。同意内科全身治疗为先，治疗期间密切监测病灶变化。

患者考虑经济因素，选择mFOLFOX6+贝伐单抗治疗。第1次在本院治疗，后续回到当地医院继续治疗，完成4次治疗后来本院复查。

2015年9月22日第1次复查：肛门指检：进指6 cm未及明显肿块，局部略增厚，退指无染血。肠镜示：距肛8～18 cm黏膜血管纹理紊乱，距肛8 cm见一浅凹陷，边缘黏膜扁平隆起。肠镜检查见图3，内镜医生认为无法活检。胸部增强CT：比较前片（2015年5月21日）所示两上肺尖段空洞结节消失，左肺上叶舌段空洞结节呈囊状改变、壁薄（图4A）。腹部增强CT：直肠癌化疗后，对照前片（2015年5月19日）直肠上段管壁增厚、强化好转，系膜淋巴结缩小（图4B）。复查结论：疗效评价部分缓解（接近完全缓解），建议继续行原方案治疗4次后再次复查。患者又返回当地医院，因经济因素，自行停用贝伐单抗，继续mFOLFOX6化疗。

2015年11月25日第2次复查：肛门指检：进指6 cm未及明显肿块，局部略增厚，退指无染血。胸部增强CT：右肺上叶前段见3 mm结节状高密度影，边界清，左上叶尖段及上舌叶段圆形透光区，下舌段4 mm致密结节（图5A）。腹部增强CT：直肠癌化疗后，直肠中上段管壁增厚，增强后强化不明显，直肠系膜见数枚细小淋巴结（图5B）。

治疗耐受性评价：化疗耐受性总体较好，无明显血压变化，无蛋白尿。化疗相关不良反应为Ⅰ度神经毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制。

3.2.1 第2次MDT讨论（2015年12月1日）

王六红副主任医师（放射科）：阅患者本次CT，与初治和第1次复查比较，综合评估如下：右肺上叶前段及左下舌段增殖灶与前片（2015年9月22日）相仿，转移病灶接近消失；腹部增强CT见直肠癌化疗后改变，与第1次复查比较进一步缩小。影像学评估：ycT2～3aN0M1a，疗效评价部分缓解（接近完全缓解）。

丁克峰主任医师（肿瘤外科）：患者经 mFOLFOX6+贝伐单抗治疗4个周期、mFOLFOX6治疗3个周期后，再次全面评估：原发病灶明显退缩，便血症状消失，肛诊肿块完全退缩已无法触及，仅局部黏膜有增厚感，肠镜下肉眼病灶也基本退缩完全，仅见距肛8 cm一浅凹陷，边缘黏膜扁平隆起。肺转移病灶接近消失。建议手术切除原发病灶，术后继续mFOLFOX6化疗5次，肺部病灶暂不处理。

袁瑛主任医师（肿瘤内科）：患者经前期治疗，原发病灶和转移病灶都已接近完全缓解，也均无任何症状。如仅手术切除原发病灶而肺部病灶不积极处理，仍无法达到R0的结果，原发病灶手术的价值将以体现。建议继续mFOLFOX6化疗完成12个周期，之后进入随访期或卡培他滨单药维持治疗。

张苏展教授（肿瘤外科）：患者治疗至此，内、外科处理意见争议较大，无法从现有指南共识中寻求答案。个人倾向内科的意见，在肺部病灶无法做到R0的情况下，对于无症状的原发病灶不建议行手术治疗。但是患者手术意愿强烈，建议与患者再做详尽沟通。

经充分沟通，患者手术意愿强烈，于2015年12月2日行直肠前切除术。术中见：全腹未见转移结节；直肠未见明显肿块，浆膜面未见明显挛缩或充血水肿。切除后大体标本见直肠黏膜面一浅小凹陷，直径为0.3 cm。术后病理（图6）：（直肠）黏膜层及肌层内可见少量异型细胞浸润，浆膜下脂肪组织内可见黏液湖聚集，符合肿瘤化疗后改变，两端切缘阴性；系膜淋巴结0/3阳性；提示病理完全缓解（pCR）。

患者术后恢复可。出院后至当地医院继续完成mFOLFOX6方案化疗5次，定期复查术后原发病灶、肺部病灶及肝脏。随访至今无复发进展。

4.小结

本例患者初诊经过MDT讨论，诊断为直肠癌伴肺多发性转移（cT3bN2M1a）；原发病灶环周切缘阳性，有便血、无穿孔、无梗阻等症状；肺转移病灶累及左右两肺和多个肺段，为不可切除；基因检测提示全RAS野生型。综合结直肠外科、肿瘤内科、放疗科、胸外科及放射科等多个学科的专家医师意见，判定是1例转移病灶不可切除的Ⅳ期直肠癌，首先选择以全身化疗联合靶向药物为主的治疗方案，并根据治疗效果，再决定是否行直肠癌放疗。事实证明，先行全身治疗的决策使患者受益。该患者经过8个周期的mFOLFOX6+/-贝伐单抗治疗，原发病灶明显退缩，转移病灶几乎消失，疗效评价为部分缓解（接近完全缓解）。但是随后的治疗，内科和外科争议较大。尊重患者选择，行原发病灶切除，肺部转移病灶暂无特殊处理。

本例处置过程中几处值得讨论的地方：1）患者接受了原发病灶手术，但手术后的常规病理结果提示 pCR。因此，对于该患者，手术的必要性值得思考。局部晚期直肠癌已有较多研究支持“watch-and-wait”策略，但对转移病灶和原发病灶均达到临床完全缓解的患者仍无指南参照，需依赖MDT讨论制定出适合每位患者的个体化决策；2）患者行原发病灶切除手术后，后续治疗方案的选择以及肺部病灶是否达到临床完全缓解需要仔细斟酌。对于这些可疑的小残留病灶，一些局部干预如手术、射频或立体定向放疗等也是困难的。该病例的探讨，不仅让专业人员对国内相对少见的直肠癌多发性肺转移的综合性诊疗有了较为全面的理解，也对局部晚期直肠癌的“watch-and-wait”策略有了比较深入的认识，并且对于其适应证的选择提供了宝贵的经验。对此类直肠癌伴多发性肺转移治疗优化还有待于今后进一步深入研究。

文章节选自：中国肿瘤临床2017年第44卷第19期