肿瘤性疾病的临床治疗，一直以来都是临床医学研究的热点，从具体治疗的技术手段和能力来说，近十年来确实发生了很大变化，有了很大进步；但一直困扰临床医生的一个问题并没有得到根本性解决，那就是肿瘤整体的临床治疗效果，尤其是临床上更常见的中晚期肿瘤的治疗效果并没有随着技术能力的发展而获得同步性提高，这种客观现实提示我们，应该对肿瘤临床治疗的相关问题进行更加客观理性和科学系统的反思。
1.诊疗理念与模式研究的新挑战
多年来，在肿瘤临床诊疗研究领域，我们崇尚高大上，定位高精尖的临床研究很多，但似乎已经走进了一些基本惯性：许多研究好像都有阳性结果，但最终大多数经不起临床实际考验，对临床治疗也没有实际帮助。掌握动态和趋势很重要，探索和研究也很重要，但更重要的是研究和探索的出发点和切入点。就切入点而言，也许我们研究的切入定位已经到了需要做一些重大调整的时候。基于对肿瘤生物学和分子学研究的许多新发现，肿瘤的基础病变是机体分子学水平调控失败已成为基本共识；而且这种生理调控的紊乱是积累性、渐进性、多位点、多通道、多种因素参与的动态影响过程。用这样的理念定位去认识肿瘤是一个全身性疾病的概念，才能更加准确科学地认识肿瘤的临床生物学特点，指导临床诊疗研究的切入点选择和临床诊疗理念的确立。就目前而言，我们临床诊疗思维的惯性定位，客观上还停留在细胞、组织、器官层面，不管是外科手术、放疗、化疗还是其他手段治疗， 其基本目标都是追求“尽可能消灭每一个肿瘤细胞”，宁滥勿缺是大多数临床医生在肿瘤治疗过程中的基本判断。有过之而无不及常常是主导临床治疗的行为习惯，但很少会在肿瘤治疗中有如过之犹不及的理性思考。
据美国癌症协会（ACS）全球性数据分析显示， 近十年来，具体治疗技术和能力的快速发展并未能带来临床效果的同步提高，这是客观事实。我们对现有的医学手段还无法解决机体分子学水平紊乱的问题；绝大多数常用的医学手段并非针对肿瘤病因的根本性手段的问题；机体自我调控和自我修复能力可能是机体最终解决分子学水平紊乱的重要因素的问题； 过度治疗和机体功能结构的毁损其结局往往使病人生存质量明显下降、机体自我调控、自我修复能力无法恢复和临床效果适得其反等问题，还缺乏客观理性认识和足够重视。我们大多数临床诊疗研究的定位， 依然仅仅是如何更好地消灭每一个肿瘤细胞以及预防和控制肿瘤细胞迁徙、转移等。当然，这并不能说是错误，但恰恰是当今肿瘤基础研究的导向和临床诊疗观念的缺陷所在。肿瘤不仅仅是细胞层面的病变，因此，肿瘤的临床生物学特点和规律要上升到分子学层面去认识，肿瘤临床诊疗的理念、方法和模式也要上升到分子机制层面进行思考。
通过现有的医学手段和能力，最大限度清除已经发生肿瘤性改变的组织和结构是肿瘤临床治疗的重要工作，这毋庸置疑。但关键性的问题在于如何最大限度地保护正常组织器官，维护机体生理性调控能力和自我修复能力，使机体在肿瘤治疗过程中，发挥自身对基因和分子学紊乱的自我修复和调控作用，是目前现有的肿瘤治疗方法无法产生和取代的。当然，这种自我修复和调控能力恢复的过程，比去除肿瘤细胞和组织，可能需要更长的时间和更加系统细致的工作，但这才是肿瘤治疗应有的整体观。临床诊疗模式和具体治疗方法的设置和实施，都应该以这一理念为基点，肿瘤治疗的系统性、完整性、规范性和科学性才能得到保证。我们提出肿瘤治疗的“全程/整体关护治疗”（TCT）模式，主要正是基于这一理念。然而，目前肿瘤临床治疗和研究的最大困惑，恰恰在于如何使肿瘤治疗和研究的专业人员跳出习惯性思维和行为的束缚，以及对自己所掌握的所谓手段的过度自信和依赖，恢复理性和科学的态度，当然，这需要更多的基础和临床研究支撑。
2.化疗病人基本结局带来的启示
对于中晚期肿瘤来说，化疗往往是肿瘤病人临床治疗最基本的手段之一，同时，也给临床医生和病人带来了最多失望与无奈。临床上，大约 80%的化疗病人会经历从有效寅稳定寅无效寅疾病进展的基本过程，这几乎成了肿瘤化疗一个未醒的噩梦，肿瘤化疗的耐药性问题，也因此成为肿瘤临床研究永久的热点。
目前为止，关于肿瘤化疗耐药性产生的原因和解决方法的研究，各种观点很多，但并无突破性进展。国内业界主要参照欧洲指南和 NCCN 指南，根据不同肿瘤按方案选择的推荐顺序进行治疗设计，通常称之为“三线”治疗。虽然“指南”的具体内容每年都有所调整，但治疗的指导思想、基本思路和定位基本无太大变化；国内各医院间从“一线方案”的选择到序贯方案的应用也基本上大同小异、如出一辙，有人戏称为“千篇一律，千人一方”。正如前述，对于肿瘤细胞化疗耐药的问题，也是大家遇到的共同瓶颈问题。肿瘤化疗耐药原因研究的争论很多，围绕着“继发性”和“原发性”两个概念做了大量探讨，更多学者偏向于“继发性”（诱导性）耐药可能是更主要的原因。按照抗菌药耐药机制研究为蓝本，形成了各种不同的学说，包括细胞周期学说、诱导突变学说、诱导耐药酶产生学说、诱导旁路开放学说和近年来的细胞异质性学说等。
随着肿瘤分子生物学研究不断深入和拓展，研究能力不断加强，我们对肿瘤细胞生物学行为特点和规律的了解也越来越多。我们发现，目前的许多学说，其实都无法完全解释肿瘤临床治疗中出现的各种现象，许多实验研究结果无法在临床实践中转化为实际的效果， 对同一问题的不同研究也常常会出现多种不同的结论。可见，肿瘤细胞化疗耐药性的问题也许远比我们想象的复杂得多，有些问题的研究，可能需要跳出原有思维惯性的束缚，进行全新的思考。众所周知，肿瘤细胞最大的生物学特点就是它的原始性、多向分化潜能和不受机体正常的生理调控。现代肿瘤细胞生物学性状和分子机制研究的许多新发现提示，肿瘤细胞在分化传代的过程中极有可能也类似于早期的胚胎细胞，存在着多向性分化的问题，因此，可以想象，当肿瘤发展到一定程度的时候，肿瘤结构内的细胞实质上已经是不同分化方向和不同生物学性状的细胞， 只是由于其细胞形态学不成熟，我们无法通过形态学检测加以区别而已。肿瘤细胞的传代越多，细胞间生物学性状的差异性就越大，而肿瘤内部不同细胞之间分子和基因表达的差异、各种标志物表达的差异、原发瘤与转移瘤之间及不同部位转移瘤之间表达的差异，在现代临床与基础研究检测中是常见现象。临床治疗中同一方案对原发瘤和转移瘤、不同部位转移瘤甚至同一部位不同转移瘤效果存在明显差异，治疗前和治疗后肿瘤组织的相关表达差异更是常见。
我们在胃肠腺癌治疗中注意到，在目前常用的化疗方案中，不管选择何种方案作为首治，其有效率差异均无统计学意义。更值得注意的是，在首治 PR 的病人中，不管何种方案，4 个周期以后的持续PR 率均不足 20%，更大比例的病人如继续原方案，其结局将是疾病进展。以上种种现象均提示我们，肿瘤的耐药性问题、肿瘤细胞的异质性甚至是肿瘤细胞转移的趋向性等问题， 可能都与肿瘤细胞的多向分化有关；肿瘤的多向分化越明显，肿瘤细胞的所谓“异质性”就会越严重，按目前单一方案的所谓“规范化疗”的效果就越差。因此， 肿瘤化疗的传统理念、模式和方案选择的方法如何进行更好地调整和优化，确实应该成为我们研究和高度关注的紧迫问题。
3. “根治性切除”中的“精准”概念
长期以来，外科手段在肿瘤治疗过程中的作用和地位毋庸置疑，到目前为止，外科治疗仍然是肿瘤临床治疗最为有效的方法，但这并不妨碍我们对外科治疗手段在肿瘤治疗中所发挥的作用需要进行重新思考和判断。外科医生在肿瘤治疗中对综合治疗意义的理解有了不断强化，这是治疗理念的一个重要进步； 但在具体的临床过程中，高度强调外科的作用、企图通过外科手术方式把每一个肿瘤细胞“赶尽杀绝”的思维定式，是当今绝大多数外科医生的基本思维，所谓“根治性切除”的概念仍根深蒂固地影响着外科医生的手术方式。宁愿多切，不能少切；宁愿错切，不能漏切仍是外科医生在肿瘤手术过程中的基本原则。非理性地扩大化手术远多于切除不足，尤其在腔镜手术广泛应用于临床的当今，由于术中探查的局限性和超远、超深部位显露切除的便利性，而某些操作又难以精确进行（如直肠下段的横断、近端胃的横断、深在结构的准确探查等），手术范围和过程基本按程序化进行，难以做到术中个体化调整，这种情况有进一步普遍化的趋势。分离和牺牲更多正常结构，甚至干脆整器官切除被理解为理所当然。但大量的临床实践早就告诉我们，扩大化的所谓“根治性切除”其实并不能改善病人术后复发的发生率和提高病人的生存率，反而生存质量明显下降，复发转移的发生率更高，复发时间更短，生存率更低。我们耗费了几十年时间才看清楚的歪路，其实不应该再走。肿瘤外科治疗的目的和任务应该是在尽可能切除已经发生肿瘤性改变的组织、病变结构和潜在病变结构的同时，尽一切能力保护好机体功能结构的完整性，保留机体治疗后恢复正常生理或接近于恢复到正常生理状态的可能。切除过程中的保护是机体功能重建的基础，也是基于肿瘤性疾病治疗原理的重要原则，不应被忽视。这也是肿瘤现代外科治疗中最基本的“精准”要求。
从肿瘤生物学机制研究的最新进展来看，至少有以下几点理由说明，要求外科医生在肿瘤外科治疗中秉承这种“精准” 理念的重要性：首先，肿瘤是分子学层面的全身性疾病，是机体在各种原因影响下分子调控失败的典型表现，就病因而言，外科治疗并不能解决肿瘤的病因问题，所谓“根治”的概念需要进行新的更理性的理解。从目前已有的治疗能力而言，真正能够解决机体分子调控紊乱问题的，恰恰是机体正常的生理调控能力， 只有保存了机体恢复和维持生理调控能力的正常结构，才有让机体恢复和维持接近于正常生存质量与调控能力的可能，同时也才能有机体最终解决分子调控紊乱的机会和条件。其二，近年来肿瘤生物学研究的许多发现说明，恶性肿瘤是具有强大生物活性的结构，瘤变的、甚至仅发生了相应基因位点改变的细胞均可产生和诱导机体产生各种具有明显生物学效应的物质，肿瘤释放和诱导释放的各类生物活性物质， 协同形成其复杂而又完整的生物学机制，主要产生几个方面的作用，一是通过激活或沉默某些受体和分子通路，促进和形成有利于肿瘤自身生长发展的局部和全身环境；二是调控细胞保持相对原始的分化状态， 诱导相关细胞加快瘤变和分裂增殖，加快肿瘤自身的成长；三是干扰机体的正常代谢和调控，逃避机体的自我修复和免疫自净机制。因此，从治疗学的原理来看，外科治疗之所以能产生更好的临床效果，成为肿瘤综合治疗的主要手段，并非外科手术可以把每一个肿瘤细胞都“赶尽杀绝”，而是外科通过切除已经瘤变的肿瘤组织和结构，可以最大限度地遏制和阻断肿瘤的生物学机制，破坏肿瘤已经形成的局部环境和全身环境，有利于机体生理性调控和平衡能力恢复，重新发挥其正常的监视、纠错、自净、调控和平衡的生理作用，为机体康复赢得机会。当然，前提条件是机体维系生活质量和调控能力的正常功能结构不能被外科手术严重摧毁。其三，现代肿瘤生物学研究的许多发现提示，肿瘤浸润转移可能并不仅仅是细胞事件，肿瘤局部和全身的生物环境、肿瘤环境对正常细胞的生物诱导机制，可能在肿瘤浸润和转移过程中发挥着重要作用。当今已经普遍应用于临床的循环肿瘤细胞检测技术（CTC）使我们直观地认识到，在许多哪怕是早期的肿瘤病人的血检中都可以发现肿瘤细胞，只是这些细胞在机体状况没有明显下降时，绝大多数情况下并不能形成真正的转移灶；而另一方面，所谓的“亚临床转移”状态，也不是外科医生在手术过程中盲目多切除一些组织和结构所能解决的问题。临床经验告诉我们，手术后的复发，常常发生在远离原术区的部位和器官，至少多数病人如此。上世纪曾经盛行一时的“扩大根治术”和“超大根治术”曾被认为可以更彻底地清除每一个肿瘤细胞，但结果却是恰得其反，不仅病人的并发症更严重，生活质量更低，术后复发转移的发生率也明显高于常规手术，这成为肿瘤外科发展过程中最值得借鉴和反思的一段历史。临床实践的教训和近代肿瘤生物机制研究的发现都告诉我们，肿瘤临床治疗的理念和传统模式需要改变，肿瘤是机体积累性基因病变和生理性分子调控失败的结果，目前临床上常用的治疗手段其实都不能完全解决肿瘤的病理背景和病因性问题。企图通过扩大切除范围、在没有明确指征（包括术前相关检查依据和术中明确探查所见）的前提下，盲目地切除和破坏更多的正常组织和结构，以求达到消灭每一个肿瘤细胞的目的，一是于事无补，二是并不科学，三是得不偿失。特别在某些重要的功能部位和器官结构（如深在的三站淋巴结区域、大血管根部、盆腔侧方、直肠中下段、近端胃等等），外科医生的刀更应三思而行，能保则保。就外科手术而言，精准不外乎度和量，我们最大的困惑在于面对具体的病人时，无法做到绝对精准度量，但这并不能成为我们追求小概率而放弃大原理的理由。面对每一个具体病人时，通过尽可能详细的术前分析和术中精细地研判，在尽可能完全清除病变的同时，尽最大可能保存病人赖以康复与维持生活质量的器官和组织结构，才是肿瘤治疗的关键。在这一点上，多个学科共同参与，多种技术、多种手段科学序贯应该能有更大的作为。没有病人生活质量的恢复，就没有肿瘤疾病的康复，应该成为每一个外科医生的基本理念。
每一个肿瘤病人的治疗过程，都是一个具有个体化需求的系统工程，这是肿瘤性疾病的本质和肿瘤的生物学特点所决定的。近年来，MDT 理念逐渐被多数临床医生所了解和接受，在病人的某一个诊疗过程中，通过MDT 方式讨论和决定病人的诊疗方案，可以很好地发挥多学科在病人诊疗中的作用，是肿瘤病人临床诊疗组织方式的一大进步；但由于诊疗理念的更新客观上还是没有跟上诊疗手段和能力的发展，在具体的临床诊疗中，客观上还在原有的思维惯性上运行，还沿用传统的模式和方法，因此，诊疗技术和手段的快速发展，并没能带来肿瘤临床诊疗效果的整体性改观，这是客观的事实。临床诊疗过程中，治疗与关护的失衡就是一个很好的例证。正如前述，肿瘤性疾病的本质是机体分子和基因水平调控紊乱， 而且这种紊乱是一个长期的、积累性的过程，机制复杂、参与和影响因素众多，一把刀、一把药、一把枪其实都不能解决肿瘤性疾病的背景问题。肿瘤治疗后复发转移依然是肿瘤治疗临床效果不佳的主要原因，分子和基因水平的紊乱只能通过机体自身的纠错和修复能力来完成，至少到目前为止是这样。因此，治疗过程中的保护、治疗后的系统监控、康复指导、营养干预、心理调整、后续干预的序贯等是每一个病人治疗的基本内容。对于肿瘤性疾病而言，只重视某一种生物医学手段的应用而忽视了治疗中的保护、治疗后的关护和必要的后续干预，都不能算是一个科学完整的治疗。有一个现象很值得关注，所谓根治性治疗后，1 年内复发的病人占所有复发病人的 50%以上，而 5 年后复发的病人则小于 5%。病人分子和基因水平紊乱的修复，也许比生物治疗所需的时间要长得多，而且，其前提是机体既不能被疾病因素压倒，也不能被医学干预所打倒。
5.路在何方
肿瘤的临床治疗确实是当今医学领域的一大难题，其难点在于两个方面，首先是肿瘤的生物学机制和原理异常复杂，我们还无法完全解读揭示； 二是我们对肿瘤的生物学行为特点和规律认识有缺陷，临床诊疗的理念、模式和具体方法需要进行较大调整。在理念上首先要认识肿瘤性疾病的本质，把治疗的定位从追求消灭每一个肿瘤细胞调整到最大限度地清除已经发生肿瘤性病变的组织，遏制和阻断肿瘤的生物学机制，破坏和清除肿瘤的局部和全身环境。具体的方法应该是在 TCT 模式的基础上，充分发挥 MDT 的作用，系统综合、科学序贯地发挥各种现代诊疗手段的作用，强调保护和治疗并重、关护和治疗并重；把精准的基本内涵贯穿于肿瘤临床治疗度量把握的全过程，始终重视机体能力在肿瘤治疗过程中不可代替的关键作用。按照 TCT 的基本理念，根据每一个病人的特点和需求，设计和策划全程、综合、系统、完整、科学、序贯的诊疗方案，也许是目前条件下获得更好临床综合效果的基本出路。
节选自：中国癌症防治杂志2018年2月第10卷第1期
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