03.05 陳榮昌：呼吸道病毒是下呼吸道感染常見的病原體

今天非常高興與大家一起分享知識，我這篇講稿是去年11月份的講稿，在呼吸道病毒作為下呼吸道感染常見的病原體之一這個觀點的基礎上結合新冠肺炎增添了一些內容，下面與大家一起討論。

呼吸道病毒肺部感染常見嗎？（佔呼吸系統感染的百分比？）我想現在大家都不會有標準答案，我們下面來看一些研究數據。

一、呼吸道病毒種類繁多

病毒感染性疾病始終是人類健康面臨的一大挑戰

出現新冠肺炎以後的科普宣傳中提到野外有超過1萬多種病毒，而人類認識的可能只有幾百種。近幾十年來，人類不斷面臨著細菌及病毒感染帶來的挑戰。如上圖所示，紅圈的地方都是與病毒有關的新發傳染病，病毒還是我們最常見的新發傳染病的病原體，現在又出現了COVID-19。所以我們不僅看到的是相關數據，也瞭解到病毒有多重要。

可致呼吸道感染的常見病毒

可致呼吸道感染的常見病毒有很多，包括流感相關的病毒、人類偏肺病毒、麻疹病毒、鼻病毒、腸道病毒、冠狀病毒、腺病毒、單純皰疹病毒等。我曾經請教過病毒學專家，她說冠狀病毒有100多種。

冠狀病毒的分類

我們平常不太關注冠狀病毒，因為和人類的關係不是很大，出現SARS和新冠肺炎以後，大家才開始重視它。蝙蝠似乎是冠狀病毒最佳的宿主之一。加2019年新冠病毒在內，感染人類的冠狀病毒有7種。在我們常規的感冒中，人冠狀病毒229E、人冠狀病毒NL63以及人冠狀病毒OC43是感冒病人的常見病毒，只不過致病性不算很強，通常具有自限性，過去也沒有針對性藥物，所以大家不太關注。但是我們要知道SARS和新冠病毒給社會帶來了很大影響。所以單純看冠狀病毒就很複雜。

新發流感層出不窮，永遠在路上

從禽流感「A」到寨卡「Z」，新發病毒不斷湧現及暴發的不確定性，新發病毒不會只有A到Z 26個字母就會結束，人類將面能新的挑戰。控制傳染病必須持續檢測和基礎研究。需啟動全球病毒組計劃，對新發突發傳染病發起「主動出擊，全面出擊」。

臨床常見的呼吸道病毒疾病

當病毒感染後，會出現各種類型的下呼吸道感染，包括感冒、咽炎、氣管炎、細支氣管炎、肺炎等。感染不同的病毒有不同的主要表現，比如流感病毒，除了感冒以外會引起成人肺炎；腺病毒也會引起重症肺炎；鼻病毒主要引起感冒，但是也會引起肺炎；鉅細胞病毒在免疫低下人群中的感染，是在現代醫學（大劑量化療、免疫抑制治療，器官移植等）裡面臨的很大挑戰，下面會講解相關病例。

二、呼吸道病毒與社區獲得性肺炎

那麼呼吸道病毒到底在社區獲得性肺炎（CAP）中佔比多少？有沒有數據指導我們，我們先看一個典型病例。

青年人社區獲得性肺炎（CAP）：病例分享

許某 ，男，23y，平素體健，急性起病。

主訴：寒顫發熱10天，咳嗽咳痰5天，胸悶氣促4天。

診治經過：10天前飲酒和受涼-寒顫，按「感冒」治療。第5日高熱（38.3℃-40.3℃），胸片示「右肺炎」；第6日出現劇烈乾咳，胸悶，氣促；第8日後患者開始咯中少量黃痰；第10日有數口淡紅色痰。

初步診斷：重症肺炎，急性呼吸衰竭。

8月5日~8月9日這四天的胸部影像學進展很快，儘管已經接受了積極的抗感染治療（三代頭孢、左氧等），無好轉。那麼這樣的病例是耐藥細菌感染嗎？

臨床CAP病例診治經過

轉入我院後，有病毒檢測平臺，檢測出FluA陽性，我們還做了恢復期抗體也是4倍增高，所以這是一個確診為FluA感染的病例。後來由於有明確的病毒感染，就沒有使用太多的抗菌藥物。病人於8月16日好轉出院。

這個病例告訴我們，在CAP中，尤其是對起始的抗感染治療無效的病例裡面，存在病毒感染。

重症肺炎患者的影像學

BBC 新聞. http://bbb.co.uk 2005 12月3日 實驗室證實禽流感（H5N1）

這是一個「大白肺」，如果不做病原學檢測無法判斷感染的病原體。這是經過實驗室證實的禽流感（H5N1）感染的病例。

家庭聚集重症肺炎 - 關注度高

華東地區的人感染H7N9禽流感事件，當時就是一個家庭聚集性肺炎，引起高度關注，人感染H7N9禽流感是中國的學者首先報道和發現，這也是一個病毒的問題。

重症肺炎/ARDS：常規抗病毒vs病原學檢查

對於很多肺炎來說，過去大家主要關注細菌的治療，因為病毒是一個自限性疾病，所以病毒檢測並不是常規檢查。但是之前遇到一個重症肺炎導致ARDS的病例，進行氣管插管機械通氣，插管過程中有血性痰液。白細胞正常、淋巴細胞減少，PCT正常。看上去很像病毒感染，但是流感病毒快速檢測（膠體金）陰性，醫生覺得還是有點像病毒感染，經驗使用奧司他韋。這種情況下，我們到底是考慮常規抗病毒治療還是積極的病原學檢測。然後PCR檢測結果為流感病毒陰性，腺病毒陽性（多次）。我們知道奧司他韋對腺病毒無效。因此，我認為針對這類病人，如果不做病原學檢測，還是容易導致我們的診斷不明確，治療的針對性不夠強。

COVID-19冠狀病毒肺炎

有很多人討論關於新冠肺炎的診斷標準。要確診的話，肯定要進行病原學檢測確診，否則不好鑑別是流感病毒肺炎還是腺病毒肺炎等病毒性肺炎。儘管現在有典型影像學改變，但是總體而言病原學檢查還是最重要的診斷和鑑別方法。但現在病原學檢測的陽性率只有30%~40%，這就需要臨床醫生綜合考慮流行病學、臨床影像學以及動態變化，不要輕易因為上呼吸道標本檢查結果陰性而排除。這時，就提別需要呼吸與危重症醫學科綜合診治的基本功。動態觀察和反覆檢查可以提高確診率。

不同病毒所致的肺炎的異同？

如圖所示，左邊為流感病毒肺炎，右邊為RSV病毒肺炎，我們能夠從影像學推斷病原體嗎？儘管最近大家都關注一篇綜述性的文章，論述病毒性肺炎的影像學改變，似乎不同的病毒肺炎的影像學具有自身的特點，但是特異性不高。我認為還需要建立一套面向臨床需求的病毒學檢測方法，才能夠更好指導我們的臨床診斷與鑑別。

社區獲得性「肺炎」：經驗性抗菌治療與病原體的檢測

現在各個國家的CAP診治指南基本上是經驗性抗菌藥物應用，如果有效，就證實了診斷；如果無效，要論證診斷，還要根據病原學檢測結果來調整抗感染藥物的應用。從社區獲得性呼吸道感染診療思維出發，經驗性選擇抗菌藥物尤其重要。

中國成人CAP致病原流行病學調查

這是劉又寧教授等人做的一項研究，很多醫院參與其中，這項研究集中了全國好的醫院、好的實驗室，結果很肯定的證明了CAP中只有53.11%的病例能夠從細菌、衣原體、支原體的角度找到病原體。

中國成人CAP病原譜和臨床的流行病學調查

再看看胡必傑教授、何禮賢教授、魏麗教授等人進行的一項研究，同樣是CAP病原譜，也有46%是未發現的病原體。

廣州呼吸疾病研究所成人CAP的病毒病原學

這是廣州呼吸疾病研究所在2009年做過的一項前瞻性觀察實驗，共收集了149例成人CAP患者，30.2%能夠發現病毒陽性，尤其是Flu A佔比較大。

美國成人需要住院的社區獲得性患者的病原學

這篇文章發佈在《新英格蘭醫學雜誌》，彙總了大量的數據。在美國CAP中，病原學陽性率為38%，其中病毒（一種或以上）的陽性率佔23%，細菌佔11%，細菌+病毒為3%，真菌或支原體為1%。常見病原體排序為人鼻病毒（所有病例的9%），流感病毒（6%）和肺炎鏈球菌（5%）。所以病毒是少見還是多見？大家應該有自己的答案吧。

社區獲得性肺炎的病原學和微生物檢測方法的檢出率—挪威3年的前瞻性研究

這項研究的病原體檢出率為167(63%)，69(26%)≥1種病原體，其中單純細菌陽性：75(28%)，單純病毒陽性：41(15%)，病毒+細菌：51(19%)，細菌總陽性率：126(47%)，病毒總陽性率：92(34%)。常見病原體排序為肺炎鏈球菌(30%)，流感病毒(15%)和鼻病毒(12%)。如果把流感病毒和鼻病毒的百分比合在一起，佔比就到27%了，所以病毒並不少見，尤其病毒-細菌共感染在冬春季節更常見。PCR提高病原體檢出率（4/5）。

社區獲得性肺炎中的病毒感染 - 系統性回顧和薈萃分析

這是2016年在歐洲進行的系統性回顧和薈萃分析，總共篩選1000多篇文章，最後31篇文章滿足CAP中病毒病原體的分析標準。現在病毒檢測的常用標本是鼻咽或口咽拭子，總體的病毒陽性率是24.5% (95% CI 21.5–27.5%)。但這個研究裡面非常明確，如果取下呼吸道標本來做檢測，陽性率為44.2% (95% CI 35.1–53.3%)。病毒-細菌共感染的病死風險明顯增加(OR 2.1, 95% CI 1.32–3.31)。所以儘管細菌是常見的病原體，病毒也不少見，而且病毒和細菌有很多共感染的問題存在。這篇薈萃分析結果對我們臨床的工作還是有非常重要的提示。

重症CAP需要機械通氣患者下呼吸道病毒檢出率

極少的研究專門針對需要機械通氣的重症肺炎患者的病原學的問題。在這項研究，需要機械通氣的CAP患者中，單純細菌：21 (43%), 可能單純病毒: 5 (10%)，病毒+細菌:19 (39%)，病毒總數: 24 (49%)。下呼吸道標本病毒陽性率：21 (81%)，鼻咽部標本病毒陽性率：5 (19%)。雖然總樣本量不多，但給我們的一個印象就是在重症肺炎需要機械通氣的患者中，病毒的比例似乎最高。在我30多年的的臨床工作中的體會，我認為這個領域很值得我們探討。

院內獲得性肺炎：有可能是呼吸道病毒嗎？

發表在《CHEST》的文章中，24.1%的HAP能夠發現病毒。其實我們在臨床實踐中也遇到過類似的情況，一個孕婦在病房出現呼吸道感染，接著另外7個同一個病房的孕婦都感染了。所以病毒也有可能導致HAP，並不是所有的HAP都是細菌感染。

三、呼吸道病毒與慢性氣道疾病急性加重

呼吸道病毒感染—慢阻肺相關的氣道炎症

慢阻肺急性加重過程中，病毒感染是急性加重和誘發整個氣道炎症非常重要的因素，病毒感染後會誘發氣道炎症，其相關的機制包括病毒感染直接的損傷、免疫應答相關的炎症，使慢阻肺氣道炎症增加。

AECOPD中病毒檢測（PCR）

研究報道中發現大約40~50%的AECOPD可能與病毒感染有關，包括GOLD指南中也非常明確提出呼吸道病毒感染是最常見的AECOPD的感染病原體，排在第一位。

廣州市慢性阻塞性肺疾病急性加重的危險因素和表型研究設計和基線特徵

我們過去在鍾南山院士的指導下，與周玉民教授等人做了一項400例慢阻肺前瞻性觀察研究，我們採用手機問卷每天監控病人的症狀。一旦有症狀加重後，馬上取樣，進行急性加重的呼吸道病原學檢測。發現病毒的陽性率排在第一位，細菌的陽性率不如病毒高。

我們對這些AECOPD病人的氣道炎症進行分析，確實發現有不同類型，尤其是第2組，痰裡面中性粒細胞是中等度增高，IL-1β正常，但是CXCL10和CXCL11明顯增高，這一組病例的病毒陽性率特別高。目前沒有任何關於AECOPD時病毒如何檢測、如何針對病毒進行治療的前瞻性隨機對照研究，但基本上肯定病毒是AECOPD中最常見的感染病原體。

哮喘與呼吸道病毒感染的相互影響

有很多人進行這方面的研究，過敏相關的炎症能夠引起細胞黏附因子增加，而這個黏附因子剛好可以作為病毒感染的受體。病毒感染後引起上皮損傷，會引起一系列的炎症加重，形成惡性循環，互相影響。

呼吸道病毒誘發哮喘急性發作

不同國家、不同人群，呼吸道病毒流行情況存在差異。對於兒童的研究較多，成人的研究相對較少，但不等於沒有。我們也需要多多關注。

國內呼吸道病毒與成人哮喘的研究

國內也有一些呼吸道病毒與成人哮喘的相關研究，包括河南、上海、甘肅、廣東的研究。國內研究存在覆蓋病毒種類少，檢測方法單一等不足。僅有香港在兒童哮喘的研究比較全面，採用敏感性高的PCR方法檢測，覆蓋10餘種呼吸道病毒。總體而言，發現呼吸道合胞病毒、腺病毒，還有其他的病毒感染導致哮喘發作的現象。

病毒感染的哮喘患者呼吸道症狀比正常人嚴重

這是2002年發表在《柳葉刀》的一篇文章，哮喘患者合併鼻病毒感染時，與沒有哮喘的鼻病毒感染者比較，在呼吸道症狀的嚴重程度和持續期間方面，都明顯加重和延長。

這是我的一位研究生廖華所做一項呼吸道病毒感染對門診哮喘急性發作的影響的前瞻性研究研究。研究發現在34％的急性加重哮喘患者中檢測到呼吸道病毒。感染了這些病毒的患者出現了更為突出和持續的咳嗽症狀，表明呼吸道病毒與哮喘的急性加重有關。然而，哮喘發作的其他方面沒有觀察到顯著性的區別。呼吸道病毒感染對嚴重哮喘加重以及兒童或老年人哮喘的潛在影響值得進一步研究。

支氣管擴張患者病毒檢出率和負荷

一般我們認為支氣管擴張是與細菌感染相關的疾病，但是真的是這樣嗎？我們做這項研究前，主要是我們團隊針對支氣管擴張的病人，專門取做痰培養，細菌陽性率很低，只有37%，後來反覆與實驗室工作人員溝通，發現事實如此。

我們做的這項成人支氣管擴張急性加重的臨床評估及病毒感染在其發病中的作用研究發表在《CHEST》上，發現急性加重期病毒PCR陽性率和病毒拷貝數顯著增加，而病毒陽性和細菌陽性同樣能夠加重氣道炎症標誌物增加。所以哪怕是一個以細菌感染為主的疾病，病毒導致急性加重的原因也不容忽視。

四、呼吸道病毒臨床診治體會

第一，我們一定要認識呼吸道病毒的常見性和重要性；第二，建立面向臨床的檢測平臺。目前不少的醫院通常依賴CDC檢測呼吸道病毒，現在很難往前走。對於廣東的政策而言，如果讓CDC幫忙進行病原學檢測，CDC必須負責被檢測人的流行病學規律的調查，還有對他周圍人隨訪，這樣的工作量很大。如果我們進行鑑別診斷，只是懷疑，送檢CDC檢測也是不合理的，除非高度懷疑傳染性的病毒感染才會送檢；第三，重視抗病毒藥物和合理選擇應用，這方面可能在一些年輕醫生中還沒重視到這個問題；第四，臨床與基礎結合的呼吸道病毒研究。

呼吸道病毒檢測—肺部感染與新發傳染病

首先如果我們明確病因，那就可以指導治療決策。我記得有一個肺炎的病人，除了對抗菌藥物無效、肺部陰影不斷增加以外，一般狀態良好，但是9天總共用了6種抗菌藥物，剛開始用氟喹諾酮類，後來用三大頭孢加大環內脂類，最後使用萬古黴素聯合亞胺培南西司他丁鈉。在這時臨床醫生問我還要不要再加抗真菌藥物。如果假定是病毒感染，我們使用的藥物都不會有效。後來檢查出是病毒，就沒必要使用這麼多抗菌藥物。其次，要實現病毒感染的早期診斷和治療

建立面向臨床診治的呼吸道病毒研究平臺

廣州呼吸疾病研究所臨床病毒學組發展歷程

要明確診斷就要有面向臨床的檢測方法。為了解決這個問題，SARS以後，我們就開始啟動面向臨床診治的呼吸道病毒研究平臺。

臨床病毒學研究團隊指導專家組

團隊中有臨床醫生，也有病毒學專家，聯合成研究團隊，也是面向臨床的工作。

具完備臨床病毒學和抗病毒藥理研究能力

建立一系列符合國家標準的面向臨床檢測和研究的平臺，擁有病毒學相關的細胞、動物和分子平臺（含P2和P3實驗室），一般的基因檢測，比如PCR檢測，P2實驗室足以，很多實驗室都能滿足這個條件。

廣州呼吸健康研究院面向臨床的的病毒檢測項目

IDSA 2018年流感指南 - 流感病毒檢測指徵

這是IDSA 2018年流感指南，有關病毒檢測，單純看流感檢測的指證就有很多，而在臨床實踐裡面，我認為我們的病毒檢測存在不足。

流感檢測方法的選擇

在指南中建議的流感檢測方法有快速流感診斷測試（RIDTs）、免疫熒光檢測、快速分子檢測、逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測、病毒培養和血清抗體檢測，建議門診以快速流感診斷檢測為主。這次新冠肺炎出現後，國家科技部和各省的科技廳的應急項目都有快速檢測方法學的研究。

流感活躍期內流感病毒檢測流程

整個流程裡面要結合診斷和治療的需要，所以要判斷是否有流感的表現，如果有流感表現，對於住院病人來說，建議檢測流感同時開始經驗性抗病毒治療。整個決策要結合臨床，是否需要住院、是否存在高危因素等來決定我們的檢測和用藥的情況。

呼吸道病毒檢測的體會

現在快速抗原檢測不夠敏感（現有試劑），我前幾個月會診的一個入住ICU的病人，有關他是否存在病毒感染，門診進行了快速抗原檢測，結果為陰性，我堅持還要做PCR檢測，結果為陽性。PCR是標準的診斷方法。我請教過CDC專家，他們說抗原檢測敏感性只是PCR檢測的千分之一。咽喉拭子陽性率低於下呼吸道標本，尤其在禽流感病毒和現在的新冠病毒也是這個情況。恢復期抗體作為進一步論證診斷。這次新冠肺炎出現後，IgM可以在3~7天出現，對診斷有意義。病毒分離的陽性率低，只是重要的研究工具，不用於臨床診斷。注意其他呼吸道病毒感染的可能性，我們不能只檢測流感病毒或新冠病毒。

分子生物學診斷新技術湧現

現在有許多新的分子生物學診斷技術。這次因為新冠病毒，我們也進行了很多基礎研究，有可以把標本放在裡面全自動檢測，1小時~1個半小時就能快速出結果的整合多重PCR的微流體系統技術（Film-Array& GeneXpert ）。還有一些其他新型的診斷技術，比如芯片技術 (Verigene System&晶芯），基質輔助激光電離解析-飛行時間質譜技術（MALDI-TOF），傅里葉變換紅外光譜技術（FT-IR），二代、三代測序，現場快速檢測等。希望能夠達到四高技術要求：高通量、高速度、高靈敏、高精確

全病程、多時點採樣規範

大家逐漸會形成一個概念，全病程、多時點採樣規範能夠提高陽性率。如果為了減少檢測的次數，我們之前做過把咽拭子和鼻拭子一起進行檢測，不用分開做，陽性率比單一檢測高，而且還是做一次檢測，可節約成本。所以把多種標本同一時間進行檢測，能夠提高檢測的陽性率。

呼吸道病毒檢測與臨床診治的互動

我們要結合標本採集是否合適，標本運送是否按照標準進行，實驗室檢測是否及時，結果和臨床是否相符，使呼吸道病毒檢測結果一定要與臨床診治結合，這樣才能提高我們檢驗水平和臨床診治水平。

社區獲得性「肺炎」：經驗性抗菌治療與病原體的檢測

我們再回到CAP。當初始抗感染治療無效，這時病原學檢查是否應該包括病毒？這是我個人的思考，是否正確可能還需要更多的研究。

COVID-19冠狀病毒肺炎的鑑別診斷（第六版）

再來看看新冠肺炎第六版診治方案，特別提出鑑別診斷，要與其他病毒引起的上呼吸道感染相鑑別，比如流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染鑑別。因為現在好像出現新冠肺炎以後，診斷其他的病毒性肺炎比較少。所以我在這裡提出如何與「非」COVID-19冠狀病毒的肺炎鑑別

抗病毒藥物的選擇、劑量及療程

在使用抗病毒藥物的時候，我們要考慮抗病毒藥物的選擇、劑量、療程以及特殊人群的應用，不同的病毒所需要的藥物也不一樣。

早期應用神經氨酸酶抑制劑降低病死率

對於流感而言，在《柳葉刀呼吸醫學雜誌》發表過一篇前瞻性對照研究，早干預、早用藥能夠減少重症和病死率。所以如果我們早診斷，對病人的預後是有影響的。

十幾年前抗真菌藥物很少，現在有很多種抗真菌藥物。現在也增加了一些抗病毒藥物，但是種類不多，估計在未來10年後，可能會有多種類型的抗病毒藥物出現。但我們需要重視不同病毒和相應的治療藥物的選擇。我在查房的時候詢問青年臨床醫生，是否檢測了病毒？回答說：檢查了，陰性的結果。認真審閱，檢查的是病毒的抗體。呼吸道病毒感染的早期，應該檢查抗原或者核酸，而抗體是後期才會陽性。關於抗病毒藥物，不少的臨床醫師使用阿昔洛韋治療急性的下呼吸道感染。但是阿昔洛韋是抗單胞病毒類的藥物，對流感病毒無效。我在臨床實踐中看到過不少類似這樣的問題。所以我今天想提醒大家共同關注不同的病毒在選擇藥物的時候進行思考。王辰院士牽頭的有關瑞德西韋對新冠病毒的研究，我們還在期盼研究的結果，指導我們合理選擇應用。

早期使用抗病毒藥物，抑制病毒的複製和致病。在疾病的後期，病毒載量已經不高，甚至是已經陰轉，但肺損傷已經形成。因此在後期使用抗病毒藥物的效果不如早期的明顯。所以疑診或確診的病人需要立即開始治療，無論是否有疫苗接種史。比如因流感住院的病人，病情嚴重或持續進展的門診病人，有流感相關併發症高風險的門診病人，包括有慢性病或免疫功能低下的病人，小於2歲的兒童或大於65歲的老人，以及孕婦或產後2周內的產婦都應儘快使用抗病毒藥物。

對於懷疑或確診流感，出現流感併發症的風險低的人群，這類人可能幾天就會好轉，很多人覺得不應該使用抗病毒藥物。但是在IDSA 2018指南中明確提出，對於以下人群來說，如果存在下述情況，建議給予抗流感病毒藥物治療：①門診病人：起病≤2天；②有症狀的門診病人：其家庭中需要接觸人群中，有流感相關併發症高風險的人，尤其是有嚴重免疫功能低下者；③醫療保健人員：其負責看護的病人中有流感相關併發症高風險者，無論是否有疫苗接種史。

建立全面生命支持的重症病例救治平臺

圖為廣州呼吸疾病健康研究院ICU中搶救重症病毒性肺炎

病毒性肺炎威脅生命的最常見的是ARDS，也會有多器官功能衰竭。所以要建立全面生命支持的重症病例救治平臺很重要，是降低病情的重要措施。

按照病情的分級呼吸支持選擇

按照病情不同嚴重程度進行分級的呼吸支持。早期會進行氧療或者高流量吸氧，病情進展、呼吸困難明顯的時候可以嘗試無創通氣，重症病人需要氣管插管有創通氣機械通氣。

這是我們當時抗非典的時候，同事給病人做鼻罩無創通氣的真實的圖片（中），我們當時使用鼻罩CPAP比較多。沒有一項前瞻對照研究告訴我們使用哪種模式、哪種面罩更好，但是我們考慮使用鼻罩CAPA的主要原因，第一，這種病人使用無創通氣是持續使用的，可能用幾天甚至一兩週，鼻罩的無創通氣的依從性是最好的；第二，由於CPAP不需要人機同步，所以持續24小時使用鼻罩CPAP作為首選，但是我們沒有循證醫學依據。

重症H1N1病例——全方位的生命支持

圖：廣州呼吸健康研究院呼吸與危重症醫學科提供

這是廣州呼吸健康研究院呼吸與危重症醫學科收治的一個兩肺白肺、H1N1的病人。這個病人最後單用呼吸機無法支持，只能用ECMO全方位支持，治療這樣的重症病人難度非常大。

最後經過一個月ECMO，兩個月有創通氣，順利拔管康復出院。

這樣的病例在條件比較好的醫院是有機會存活的，而且遠期康復的效果通常是不錯的。出院的時候肺部還有很多纖維灶，但過半年、一年可以恢復得很好，能夠正常運動、正常工作。所以對於這樣的病例，我覺得全方位的生命支持，降低病死率，而且遠期效果比較好。

開展臨床——呼吸道病毒學聯合研究（廣州呼吸健康研究院）

廣州呼吸健康研究院在鍾南山院士牽頭下開展臨床與呼吸道病毒研究團隊合作，做了很多項工作，在2018年獲得廣東省科技進步一等獎。這樣的臨床與研究相結合的工作，具有重要的臨床和學術價值。

2009-2010年廣州地區急性呼吸道感染的病毒病原體監測（＞2000份）

首先，我們有病毒病原體檢測平臺和監測哨點。本實驗室對2009-2010年廣州地區的急性呼吸道感染的病毒病原學檢測顯示，病毒陽性率高達30%。在H1N1流行的時候，基本都是Flu A，我們由此可知Flu A正在流行；當Flu A慢慢減少，Flu B出現，我們知道流行過去。

這是廣東首例H7N9的病人，如何進行臨床診斷、康復以及整個過程中人體的免疫應答有什麼區別對我們理解疾病非常重要，對臨床診治決策也很重要。

H5N6病例成功救治的臨床過程

這是全球首例H5N6存活的病例。整個過程在廣州呼吸健康研究院，最後被《新英格蘭醫學雜誌》收錄發表。

鼻病毒和皰疹病毒共感染一例

男性，14歲，「反覆發熱、咳嗽、咳痰20天」為主訴入院，平常身體很好。

現病史：20余天前無明顯誘因出現發熱，體溫38.3℃，伴有咳嗽，咳少量白色泡沫痰，遂於當地醫院就診，予退熱對症處理（具體不詳）後體溫可降至正常，但仍有咳嗽，之後發熱症狀反覆出現，體溫波動在37-38.5℃之間，遂於另一家醫院就診，查白細胞及中性粒細胞升高。可能是從鼻病毒開始，因為正常體內也有單皰病毒，但在免疫力低下的時候才會致病。胸部CT提示雙肺肺炎，予抗感染（具體不詳）後效果不佳，氣促較前明顯，遂於2018-8-28轉入ICU治療，予無創呼吸機輔助通氣、抗感染（哌拉西林舒巴坦+萬古黴素+莫西沙星+克拉黴素）、激素（甲強龍40mg/d）等治療後效果仍不佳，發熱較前加重，最高體溫39.2℃，伴有明顯氣促，外周血氧86%。

病原學檢查：細菌：G-桿菌、鮑曼不動桿菌，真菌：白色假絲酵母菌，病毒：鼻病毒、單純皰疹病毒。

T細胞免疫指標

由於鼻病毒會有明顯的T淋巴細胞異常，尤其是CD4+/CD8+2，提示CD4+T細胞在病毒刺激下沒有成功激活，免疫系統受到抑制，並且CD4+/CD8+2也是鼻病毒感染人的典型特徵。我與傳染病學的專家交流過，他們說很多重症病人，包括SARS的病人，T淋巴細胞計數和HIV陽性病人幾乎一樣。所以免疫功能低下的狀態下，有些潛在體內的病毒，比如單皰病毒、鉅細胞病毒等都可致病。

影像學檢查：主要表現：雙肺瀰漫性間質性病變。

病毒學與固有免疫學指標

這個病人病情嚴重，後來由於發現病毒的時候重視病毒感染的治療，最終病人好轉，康復出院。

動態監測病程病毒載量 - 臨床治療決策的參考

在這種前提下，病毒學團隊和臨床團隊共同合作對提高診斷、判斷和治療的成功率很重要，所以我們現在也在與基礎團隊合作，除了動態監測病程病毒載量、評估病人的氧合指數、觀察炎症介質譜的變化等，可作為指導臨床治療決策的參考。

流感NA引發細菌感染的可能機制

還有一個大家特別感興趣的問題，很多研究是關於病毒感染後合併細菌感染的可能機制。從臨床角度來講，哪怕我們能夠探索出一些標記物，如果出現某種標誌物，就能夠知道合併細菌感染，對臨床也很重要。在這個領域，非常期盼有更多的能夠用於臨床的研究結果。

人流感病毒或其他病毒的動物模型（樹鼩）

使用雪貂、猴子的成本太大，這個研究使用的是樹鼩，它不是耗子。樹鼩能夠感染從人分離到的流感病毒，但可惜它不能形成重症肺炎。呼吸道病毒感染的動物模型研究很重要。

抗病毒藥物（化學藥和中藥）研發技術平臺

化學藥和中藥裡面是否存在抗病毒藥物的成分，也需要很認真、很細緻的研究。這是我的一位博士後李菁做的研究，從板藍根中就能分離出2000多個單體，通常中藥是十幾種中藥合在一起，會有多少個成分？我覺得這個領域特別值得深入探討。

早在華南地區發現過流感耐藥株

細菌會耐藥，病毒也會耐藥。臨床中分離出的病毒有無耐藥也是基礎與臨床相結合的研究，然後才能指導我們未來合理選擇抗病毒藥物的問題。

國際化的交流與合作

廣州呼吸健康研究院過去在陳凌主任推動下，每兩年會開展基礎與臨床結合的流感國際論壇，我認為這個論壇能帶來很多新的內容，對我們臨床醫生了解更多的病毒具有指導意義。

呼吸道新發突發傳染病（病毒）的診治策略

早期診斷、早期干預、重症預警、重症治療都是臨床的研究課題。比如有些實驗室研究出檢測方法，臨床要通過臨床研究去判斷它的特異性、敏感性、陽性預測值、陰性預測值，如何建立標準的篩查流程，早期應用抗病毒藥物如何優化應用、效果如何，重症病人有沒有標誌物，病毒載量、炎症介質譜的變化規律等。重症預警病例，如果沒有早期干預，有比較大的概率會發展為危重症，需要機械通氣。我們在這個時候去探索特殊的治療方法，尤其是抗病毒血漿治療等。希望阻止此類病人發展為真正的危重症患者，我認為這方面特別值得探討。

合理恰當的呼吸支持——降低病死率的重要因素

重症救治需要全方位的生命支持，這方面也需要很多研究，包括這次新冠肺炎，什麼時候使用無創通氣、什麼時候進行氣管插管、什麼時候上ECMO，我覺得這個領域真的需要我們合理恰當的使用呼吸支持。只有通過嚴格的臨床循證醫學研究，才能明白怎樣才是合理恰當的呼吸支持的選擇。

總結

我希望通過與大家共同回顧分享這些研究結果，能夠達成一種共識。呼吸道病毒是常見的下呼吸道感染的病原體；臨床實踐中需要重視呼吸道病毒的檢測和診治，不是隻有細菌才會導致肺炎；新發的呼吸道傳染病是威脅人類健康、社會穩定的重要因素；早發現、早診斷、早干預可能是防控和降低重症病例與病死率的關鍵；對於流感或其他的病毒檢測現在已經有診斷的方法和流程，合理應用病毒檢測方法和抗病毒治療有重要的意義；儘管很多輕症的呼吸道病毒感染病例可能是自限的，但我們需要及時認識重症患者，利用危重症患者救治平臺（有救治ARDS經驗的團隊）是降低病死率的關鍵；開展基礎與臨床相結合的呼吸道病毒研究，科學探索，這樣的研究結果指導我們臨床診斷與治療，能夠讓我們做事情有根有據，才能提高真正的能力和效果。

致謝

答疑與討論

王一民：我彙集了網友的一些問題想請教您。第一個問題，給病人進行病毒檢測，比如採集鼻咽拭子，上呼吸道標本能否代表病人存在下呼吸道感染的證據？PCR檢測是否過於敏感？

陳榮昌：我們做過正常志願者的病毒檢測，陽性率有10%左右。常見的是鼻病毒、偏肺病毒、流感病毒。現在還沒建立拷貝數的界限值，但是發病的時候，拷貝數、陽性率都比正常高。目前的做法是臨床表現與檢查結果綜合來考慮，並不是說正常人查不出病毒。另外，我們做過下呼吸道標本與上呼吸道標本的比對，如果是做誘導痰取下呼吸道標本和上呼吸道標本進行同步對比，我們發現鼻病毒的陽性率是一致的，沒有區別；但是流感病毒有區別，下呼吸道標本的陽性率更高。為此，我們不斷地請教病毒學專家，他們給我們的建議是，需要考慮病毒受體的分佈規律，受體在哪裡分佈多，在哪裡檢測的陽性率就比較高。所以尤其是新冠病毒的受體主要分佈於下呼吸道的肺泡上皮細胞上，病變從肺泡附近開始，而上呼吸道的受體相對少，所以上呼吸道的症狀相對較輕，是與病毒受體的分佈規律相一致的，所以，此類病人，下呼吸道標本的病毒檢測的陽性率高於上呼吸道標本。

王一民：因為很多基層醫生可能恰恰是因為這次新冠肺炎才開始接觸核酸檢測，才開始接觸分子生物學。有很多檢測結果與臨床不匹配的問題存在，想請教陳教授，這時候對於基層醫生而言，應該更偏重臨床的評估，還是圍繞病原學檢測作為檢測的金標準？

陳榮昌：我先講講SARS期間。剛開始沒有檢測手段，也不知道是什麼病原體，主要是依靠臨床診斷。當時我們五個專家同步會診，意見達成一致來確診為SARS或排查SARS，意見不統一的定義為疑似SARS。後來有了檢測手段後要論證這個方法，其實五個專家聯合診斷的準確率為90%以上。所以一定是以流行病學、臨床表現、影像學、檢驗（病毒檢測、輔助檢查等）來綜合來判斷。我們也發現有些取樣的問題，PCR結果為陰性就排除了，這是很危險的。

王一民：現在我們看到很多文章也在思考這樣的問題，文中提到一個概念，叫做基於臨床症候群的病原學檢測，包括試劑、試劑盒這樣的工具，我們能否把病人更好的分層檢測？比如輕症病人、在門診的病人，如果不需要病原學檢測，我們就給予經驗性治療；如果病人需要病原學檢測，我們就採集鼻咽拭子這樣的方法；如果住院病人相對病情較重，我們儘可能早期採集下呼吸道標本。您怎麼看待這樣的分層或者基於病人的症候群的病原學檢測？

陳榮昌：我同意這個觀點，尤其對於住院病人來說，儘可能取下呼吸道標本做病原學檢測，對於新冠肺炎的診斷比較好，現在也有證據證明下呼吸道標本的陽性率要高很多。另外，臨床的情況千差萬別，尤其是我們覺得臨床不像，PCR檢測又是陰性，相對來講，處理方案會有所不同；臨床高度懷疑的，尤其是聚集性病例或者接觸病人後起病，哪怕PCR檢測為陰性，也一定要先隔離。當時在SARS的時候，只要有一個專家認為不能排除，就先把病人隔離，我認為我們當年的做法也適用於新冠肺炎，只要不排除，先進行隔離。

王一民：有很多基層醫生在諮詢病毒方面的檢測。他們覺得剛開始的時候，醫院裡面只有抗體檢測，甚至只有關於IgM抗體的檢測，沒有核酸檢測。但是現在藉助新冠肺炎的機會，微生物檢測平臺也在逐漸提高，於是可以進行核酸檢測，他們也想豐富一下病原學檢測平臺。在這方面您有沒有更好的建議，微生物檢測平臺在不同級別的醫院應該開展哪些檢測？比如二級醫院收治的病人相對較輕，是不是進行簡單快速的PCR檢測就足夠；如果三級醫院或者是以呼吸科、感染科為中心的醫院，病原學檢測是否會更加完善、更加豐富？有抗體檢測、抗原檢測、多重PCR檢測方法等。您有什麼建議？

陳榮昌：目前基層可用的方法就是抗原檢測方法，因為不需要標本前處理。有一個叫做CRISPR方法，正在探索不需要標本前處理的檢測技術，也是一個基因診斷，可以在40分鐘內給出結果，但這個方法不少標準的PCR檢測，需要與標準PCR進行對比研究，評估其結果的一致性，我們正在做研究方案。大家覺得PCR檢測需要很複雜的儀器，在不久的將來會是很簡單的、全自動的儀器，現在已經有企業生產出簡單全自動的PCR儀，正在論證它與標準PCR的一致性的問題。如果通過了一致性評估，這個儀器用於臨床檢測，只需要半個辦公桌大小的位置放置儀器，放進去標本就能全自動完成檢測。此類的設備估計很快就會進入臨床實踐中。所以我們目前先使用現有的技術，在未來我覺得全方位的病毒檢測應該不是很遙遠的事情，而且方法會很簡單。

王一民：因為基層醫生可能剛開始進行核酸檢測或分子檢測，還不是很熟練，臨床醫生的解讀也沒那麼熟悉，因為它不像解釋痰培養的結果那麼容易，現在就是看陰性和陽性，有時候很難拿捏尺度。比如，在剛剛開始診斷新冠病毒的時候，經常出現兩次陰性，最後一次是陽性，最終確診；最近我們有看到消息，病人出院時兩次陰性，回家後過一段時間在隔離期間給病人檢測的時候，又變成陽性；還有，在這次新冠肺炎中針對新冠病毒有三個靶點，包括EGFR基因編碼的靶點、包膜蛋白的靶點、核衣殼蛋白的靶點，當三個靶點只有一個陽性，實驗室怎麼解讀？我們發現的這些問題，有些來自於技術方面的實驗室的問題，有些是基層醫生的解讀的問題。對於這方面，您有什麼建議？

陳榮昌：我個人認為PCR技術會存在假陰性、假陽性，所以每個醫院要開展自己的研究，一家醫院的研究結果不一定適合另一家醫院，因為使用儀器不同、環境不同、操作人員不同、採樣方法正確性不同，所以每個醫院都有針對自己醫院的情況來論證自己醫院這個方法的特異性和敏感性，才能夠指導臨床診治。我舉一個比較成熟的例子，PCR作為結核的診斷，我最早審閱的一篇某個結核病醫院的稿件，痰菌陽性組，PCR的陽性率為60%；陰性對照組陽性率為40%。這樣的檢測結果，幾乎無法用於診斷，特異性、敏感性都不夠。但是隨著方法的改良，廣州呼吸健康研究院的PCR實驗室是接受國家的「飛行質檢」的。我們這麼多年沒有出現過對「飛行質檢」標本的錯誤報告。所以，在我們那邊做出來PCR為陽性，診斷的正確率超過90%；如果反覆做PCR、取深部痰液或組織進行PCR檢查都是陰性，基本上都能排除。但是一個方法除了方法本身以外，整個團隊在實施過程中有沒有做好質控等很多細節的問題也很重要。總體而言，不能夠以一次結果來決定，比如現在出院了，有些人的PCR檢測又從陰性轉為陽性了，需要綜合臨床評估，症狀是否有反覆、有沒有新發的病灶，是正的陽性還是假陽性？是否有傳染性？這都是非常重要的問題，需要通過臨床研究來回答的問題，我覺得這是很值得綜合CDC、臨床和實驗室來共同面對的問題，需要依靠研究數據，才能給出一個有科學依據的答案。

王一民：目前沒有明確的抗病毒藥物的情況下，大家會非常關心經驗性治療的問題，您剛才也提到了經驗性治療，對於病毒的經驗性治療，根據目前的資料您有什麼推薦？

陳榮昌：我認為現在新冠肺炎的抗病毒治療，建議大家遵循第六版診治方案。因為我們任何一個人面對一個新發的疾病，都不可能剛開始就有很好的經驗或者體會，第六版診治方案充分體現了我們最新的研究結果。我們正在期盼瑞德西韋的研究，能夠儘快給我們結果和指引。另外，對於重症還未到危重症的時候，能不能用恢復期血漿進行治療也是很值得探討的問題。所以我期盼新的研究來指導我們抗病毒藥物的選擇。

王一民：謝謝陳教授。還有最後一個問題，我個人也特別關注這一點，您剛才在很多文獻中介紹了一些慢性氣道疾病，比如慢阻肺、哮喘、支氣管擴張等，發現它們的急性加重確實與病毒有密切關係。不知道還有沒有更進一步的研究關注病毒不光與慢性氣道疾病有關，影響到什麼程度？是否影響到病人急性加重的次數？影響到病人住院的不良預後的情況，甚至於病人的一些不良結局，或者影響死亡等情況？

陳榮昌：現在十分缺乏這個領域的研究。到目前為止，社區獲得性肺炎、慢阻肺急性加重、哮喘急性發作、抗病毒藥物的應用都是沒有指南的。要寫到指南里面必須有前瞻性隨機對照研究的依據。所以對於這個領域，我一直在呼籲我們應該有更深入的基礎與臨床結合的研究來指導臨床實踐。從我十幾年參與這項工作和關注這個領域，我估計未來應該會逐漸通過研究解決這樣的問題。

王一民：謝謝陳教授。您能否最後再總結一下您今天介紹的內容？

陳榮昌：呼吸道病毒是呼吸道感染的常見病原體，包括肺炎，佔30%左右的比例。尤其重症病人中，概率有可能不低或者更高。建立面向臨床的呼吸道病毒檢查平臺，比如取痰進行多重PCR檢測，對判讀呼吸道病毒感染很重要。以後二代、三代測序可能會很便宜，而且可以同時多多種病毒的檢測。以後病原學檢測有可能會變成常態。如果明確有病毒感染的病人，尤其是規範反覆使用抗菌藥物治療無效的肺部感染病人，病毒有可能是一個重要原因。我們及時考慮到病毒和針對性的檢查、治療，應該是我們解決這類病人重要的問題。現在很多新的傳染病都是呼吸道病毒，包括SARS、MERS以及現在的新冠肺炎，所以我們在這方面的監測，對未來可能出現新發傳染病的監控是有意義的。我們非常感謝武漢的同道，在發現一家幾口同時得肺炎，做病毒檢測能夠及早發現新型冠狀病毒肺炎，貢獻很大。在未來，大家進行更多的研究，尤其是基礎與臨床結合的研究，臨床醫生應該在這個領域有說話的地方，因為研究人員把檢驗方法做出來了，在臨床的符合率有多少，陽性預測值、陰性預測值是多少都是臨床醫生的事情。所以臨床醫生要在這個領域起更大的作用，我們希望大家共同關注呼吸道病毒問題，共同為呼吸道病毒的研究和臨床診治水平的提高做貢獻。謝謝大家。

專家介紹

陳榮昌

主任醫師、教授、博士生導師；國務院特殊津貼專家、衛生部有突出貢獻青中年專家；深圳呼吸疾病研究所所長；廣州呼吸健康研究院前任院長；中華醫學會呼吸病學分會前任主任委員；中華醫學會呼吸病學分會慢阻肺學組組長/慢阻肺聯盟主席 等；主要從事呼吸力學與機械通氣、呼吸與危重症醫學、慢性阻塞性肺疾病等領域的工作。

感謝賽諾菲巴斯德對本次直播的大力支持！

感謝江西青峰藥業對本季直播的大力支持！

本文完

本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理、今日頭條排版，感謝陳榮昌教授的審閱修改！

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