我们都知道NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率极低，且停药后复发率高。
中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出对于HBeAg阳性慢乙肝患者NA治疗后，为减少复发需延长疗程，而对于HBeAg阴性慢乙肝患者NA治疗后建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。
2019年美肝会的最新研究证实了NA经治的HBeAg阴性慢乙肝患者HBsAg清除率低，且NA停药后复发率高。同时也有数据证实了NA停药后复发的患者采用PEG IFNα后仍可追求临床治愈。
本期将与大家分享NA经治后HBeAg阴性的慢乙肝患者停药后HBsAg清除情况以及停药后复发的患者如何实现临床治愈的最新证据。
1、HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后随访3年HBsAg清除率仍然很低：Toronto STOP研究结果[1]
Toronto STOP研究的前期研究结果[2] 最近在GUT上发表，研究纳入多伦多肝病中心接受ETV/TDF治疗 ≥1年并获得病毒学抑制的慢乙肝患者（获得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不到 ≥12个月的HBeAg阳性患者或HBV DNA检测不到 ≥36个月的HBeAg阴性患者）。
按2:1随机分为停止NA治疗或者继续NA治疗72周组。停药组中符合以下标准之一的则进行再治疗：HBeAg血清学逆转；任何一次访视HBV DNA >2000 IU/mL且ALT >600 IU/mL；连续两次访视HBV DNA >2000 IU/mL且ALT >5×ULN；HBV DNA >2000 IU/mL且200 IU/mL
结果显示NA停药后33%（15/45）的患者发生病毒学或生化学复发，38%（17/45）需要再治疗。31%（14/45）患者发生ALT >10ULN，16%（7/45）发生ALT >5ULN。停药对患者无益。
研究结果
随后Kin Seng Liem教授团队纳入之前RCT研究中NA停药或继续NA治疗72周的患者参加该项前瞻性随访研究。评估患者再次治疗率，HBsAg清除和HBsAg下降水平情况。
该研究中位随访时间为148周，58%（24/42）的患者在随访结束时接受再治疗。42例NA停药患者随访12周后，累积再治疗率呈线性上升趋势。至随访结束，HBsAg清除率仅为4%，较低。NA停药或再治疗的患者HBsAg水平几乎未下降，两组患者的HBsAg下降率均较低。
随访12周后，核苷停药患者累积再治疗率呈线性上升
NA停药或再治疗的患者HBsAg下降率低
HBeAg阴性慢乙肝患者NA治疗停药后常见肝炎发作，罕见HBsAg清除[3]
来自香港中文大学消化病研究所、消化病研究重点实验室的Grace Lai-Hung Wong教授团队开展了一项香港全港性回顾性观察队列研究。根据2000年1月至2017年12月间NA经治的HBeAg阴性慢乙肝患者的临床数据分析和报告系统（CDARS）进行分析。其中纳入患者NA治疗停药超过3个月，肝炎发作被定义为ALT >2ULN。
NA治疗停药的HBeAg阴性CHB患者中，肝炎发作（ALT>2ULN）和再治疗较为常见。仅10例（其中 NA再治疗期间5例）非肝硬化（10/986）和1例肝硬化患者1%（1/90）获得了HBsAg清除。因此，NA治疗停药后HBeAg阴性慢乙肝患者肝炎发作和再治疗率高，而HBsAg清除率低。
HBeAg阴性慢乙肝患者NA治疗停药后各项疗效指标
NA停药后复发的HBeAg阴性慢乙肝患者采用PEG IFNα治疗后仍能获得临床治愈[4]
来自印度新德里的肝胆科学研究所的Karan Kumar教授团队的研究纳入长期NA（替诺福韦酯或恩替卡韦）经治且符合NA停药规则的HBeAg阴性CHB患者，并排除活检中肝纤维化 >F2或LSM >8的患者。NA停药后中位随访时间为96周。临床复发（HBV DNA >2000 IU/mL，ALT >80 IU/mL）的患者接受PEG IFNα治疗48周。
其中118例HBeAg阴性CHB患者，37.3%（44/118）的患者在6个月内发生临床复发。NA巩固治疗时间 >5.5年的患者临床复发率显著低于 <5.5年的患者（20.30% vs. 54.05%, P = 0.03）。多因素分析发现未经PEG IFNα治疗，HBV DNA低于检测下限所需时间和NA巩固治疗的持续时间是临床复发的预测因素。
研究发现PEG IFNα巩固治疗NA停药后复发的慢乙肝患者的HBsAg清除率显著高于NA停药后未复发且未治疗的患者（9.09% vs. 0%）。因此，NA治疗停药后复发的HBeAg阴性慢乙肝患者采用PEG IFNα后仍能追求临床治愈。
各组不同HBsAg水平的人数
NA停药复发后PEG IFNα巩固治疗组和NA停药后未复发组HBsAg清除率
我国核苷经治患者群体较大，患者都期望能安全停药，虽然指南中有关于核苷治疗患者的停药推荐意见，但我们发现对于HBeAg阳性患者是建议延长疗程来防止复发的，而HBeAg阴性患者则是要获得HBsAg清除后才考虑停药。但我们发现NA治疗的HBsAg清除率非常低，降低HBsAg水平的能力也较低，因此都无法安全停药。
但核苷经治患者中不乏自行停药者，而停药后复发的这部分患者是否也能有临床治愈的机会呢？2019年AASLD最新数据报道显示NA停药后复发的患者也能通过PEG IFNα巩固治疗追求临床治愈，这为更多的慢乙肝患者带来新的希望。
参考文献：
[1] Liem KS, Moazen B, Fung SK, et al. HBsAg loss rates remain low during 3-year follow up of HBeAg negative patients with chronic hepatitis B after nucleos(t)ide analogue withdrawal: results of the Toronto STOP Study. AASLD2019. Abstracts (poster 457)
[2] Liem KS, Fung S, Wong DK, et al. Limited sustained response after stopping nucleos(t)ide analogues in patients with chronic hepatitis B: results from a randomised controlled trial (Toronto STOP study) [J]. Gut. 2019 Dec;68(12):2206-2213.
[3] Wong GL, Yuen BW, Hui VWK, et al. Common hepatitis flare but rare HBsAg seroclearance after stopping NA treatment in patients with HBeAg-negative CHB patients. AASLD2019. Abstracts (poster 474)
[4] Kumar K, Sarin SK, Sharma MK, et al. To study the efficacy if PEG-IFNα HBeAg negative chronic hepatitis B patients after stopping nuvleotide analogue therapy: clinical trial. GOV identified NO: NCT03123653. AASLD2019. Abstracts (poster 480)
本文转自：雨露肝霖
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