琅琊王氏的祖先最出名的是汉谏议大夫王吉，其次是王祥，王祥卧冰求鱼，被誉为“二十四孝”之一的王览舍身救兄，也因此成名，致使琅琊王氏贵显一时。
琅琊王氏到了西晋，因为有王祥、王览兄弟奠定的基业，族中子弟无不平步青云。在短短的四十年间，出了三公一人，宰相二人，大名士三人。
王览的孙子王导，由被东晋皇帝号为仲父。王导年幼时即被人认为有将相器度。西晋末，他历任东海王司马越参军、琅琊王司马睿司马，尤得后者信赖。他看到天下已乱，琅琊又是一个堪当大任的英明之主，便倾心拥护，暗有兴复之志。琅琊王初在洛阳，处于无权无势的是非之地，在王导建议下，东到封国，开始得到独立发展的机会。接着又通过王导与独掌天下大权的东海王司马越联系，获得了帮助东海王镇守其后方基地下邳（今江苏睢宁县西北古邳）的军政大权。其后，王导又与王敦、王旷（书圣王羲之生父）等人密谋，通过王衍，令东海王司马越改任琅琊王为镇东大将军、都督扬江湘交广五州诸军事、安东将军，出镇建康，终于完成了在重建晋朝政权的关键一步。
王导拥载琅琊王初到江东时，因为琅琊王声名向来无人知晓，到任月余，无人前来问津。这样，为争取当地人支持便成为首要问题。王导与从兄敦商量，借用他已经获得的威名，在当地节日里拥琅琊王夸官出游，令琅琊王乘轿前行，自己与敦及其余名士骑马相从，表示尊重。当地人见后，才知琅琊王是北方士人共推的新领袖，便相继前来拜见。从此，南北士人结合，同心固守江东，使江左政权初具规模。这样，王导又实现了计划的第二步，在江左势力日益发展的时候，北方却每况愈下，西晋政权岌岌可危，权臣司马越试图收拾残局，但不幸病死，王公晋百官数十万人奉丧东归，被五胡将领石勒追上，全部被杀。在洛阳的官僚及西晋宗室等东出逃难，又遇石勒，自宗室四十八王以下全部遇难。这两次惨败，使西晋武装力量和司马氏宗室势力消亡殆尽。此前，晋怀帝已被匈奴人刘曜俘虏。在关中的晋朝将领拥立晋愍帝于长安，但势力所及，一城而已，不过是苟延残喘罢了。早已入主中原的五胡纷纷称帝建国，五胡十六国的局面社区规划实际上已经开始。至建兴四年（公元316年），晋愍帝成为匈奴人阶下之囚，西晋终于宣告灭亡。
西晋亡国大局已定，由王导筹划在江左建立新政权条件日渐成熟。王导既拥琅琊王在江东站稳了脚跟，随即推行一系列改革措施，巩固已经取得的成果。在他的主持下，琅琊王在建武元年（公元317年）称晋王，在愍帝被俘后称帝，任命王导为丞相，正式建立东晋。称帝后，他与后继的明帝、成帝等人，一直对王导感激涕零，或说“卿，整形之萧何也”，或“号为仲父”，或在登基之日“命导升御床共坐”，或“幸丞相王导府，拜导妻曹氏”，或“与导书，手诏则云惶恐言，中书作诏则说敬问”，恩礼皆无以复加。其实，也难怪他们如此。如果没有王导，他们也未必会有南面做皇帝的日子；如果没有王导，在江左重建汉人政权的计划未必就那么容易实现。
所以，对于王导，自古就有人说他在两晋之际多事之秋，拥立东晋以抵抗外辱，民族因得以独立，文化因得以延续，“自可称为民族之大功臣”，“称为仲父，盖其宜矣”。这些评价，并非过誉之词。
王与马，共天下，琅琊王氏家族与当时皇室力量势均力效，甚至还有过之。东晋初年，由于王导建立了不世功勋，担任宰相掌握大权；从兄敦亦因有拥戴之功，任大将军，掌握天下兵马大权。琅琊王氏家族在二人之下，担任中外要职者十余人。加以东晋同姓宗室几乎全在晋末大乱中被消灭，没有人能充当他们的宗室藩屏，其局面也不得不由琅琊王氏来支撑。所以当时有民谣曰：“王与马，共天下”，意即东晋初年的政权，是属于王氏与司马氏两家的。这句话，正恰如其分地道出了琅琊王氏家族在当时所处的地位。
王、马共天下时，王氏族中除王导任宰相外，就是大将军王敦最有实权，东晋王朝的全部军队，都在他一人的掌握之中。加上他在西晋初年就被选为晋武帝女襄城公主驸马，威名远扬，王导当初拥立琅琊王筹建东晋的时候，与琅琊王的名声加在一起也没有王敦一人大，所以处处都要借助他的声名，然后才有计划地一步步实现。其后，王导在政治上革新东晋朝政，他则在军事上巩固这个新兴政权。如王导拥立琅琊王过江以后，势力所及，只有长江下游的三吴地区，长江中游的荆、湘、江、交、广等州，还都在别人的控制之下。王敦利用手中的军队，用数年的时间平定各州，使东晋势力达到江南全境，这样的功劳，不可谓不大。他后来的名声之所以没有像王导那样垂于千古，是因为他曾先后两次起兵“清君侧”，被人认为是不忠的表现，因此才威名大减。
东晋初年，以王导、王敦为代表的琅琊王氏族中文臣武将，几乎占据了东晋朝廷的所有重要官职，所以才有“王与马，共天下”的美名，当时的皇族司马氏，除有皇帝外，宗室诸王皆徒有虚名，既无行政权也无军事权，与皇帝一样，实际上只是南北士人的精神寄托，而没有任何实际权力。在当时的国人心目中，他们是作为琅琊王氏的陪衬和傀儡而存在的。
王氏与司马氏共天下时，族中子弟全部担任中外要职。除导、敦二人外，又有导从弟棱为豫章太守，敦兄含为征东将军、都督扬州江西诸军事，从弟舒为鹰扬将军、荆州刺史，舒弟邃为中领军、尚书左仆射、徐州刺史；从弟旷为淮南太守，旷弟廙为宁远将军、荆州刺史，廙弟彬为侍中、江州刺史；舒子允之为西中郎将、假节。一门内外，貂暗盈屋，古今名族，鲜有其比。
“王与马，共天下”，是琅琊王氏势力达到巅峰的标志。也是它成为天下第一望族的标志。此后，又成为天下王姓人代代传颂的千古佳话。
琅琊王氏本着文化大族，族中素以重视教育、人才济济见称于世。后成为政治大族，这种文化优势依然得到保持。族中上下，汇集有各种各样的人才。其多才多艺者，如王廙、王微，琴、棋、书、画、属文、医方、杂伎，乃至阴阳术数，无不综览。在某一方面有专长者，如王弘、王准之、王俭、王彪之等对历朝典章制度素有研究，世代家传，成为王家独有的“官学”。各人又都重视谱学和经学，这也是当官人士不可或缺的学问。
在东晋南朝的贵族制社会，由于琅琊王氏拥有政治、社会、文化以及经济、军事等许多方面的优势，加上世系悠久，因而形成了自己独特的门风、家风和族风。
自西汉王吉为琅琊王氏这个宰相世家开辟历史以来，经东汉魏晋南北朝以至隋唐末年，大约一千年，族中六百余人的名字永远刻在了人类文明史上，同时，还造就了九十二位宰相。王氏任相时间，以东晋南朝最为集中。当时，正是琅琊王氏家族作为侨姓首族的时候。
一个家族，仅宰相就出了九十余名，实在是古今中外所仅有。因此，“公侯世及，宰辅相因”，也就成为其家族特色。所以，南朝人沈约评价琅琊王氏说：“自开辟以来，未有爵位蝉联，如王氏之盛者也。”
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