洪武十五年四月，马皇后突然患病，太医们想尽办法，病情始终也没有好转。一转眼到了六月，马皇后的病情日益加重，朱元璋焦急万分，不断责令太医院和大臣们想办法。有的大臣建议说，可以安排祭天，求上天保佑皇后康复。
朱元璋病急乱投医，什么办法都要试一试，于是责令满朝文武，王公贵族到大祀坛祭天，每天虔诚的祷告，朱元璋甚至亲临祭祀，但结果还是无济于事，皇后的病情仍在不断加重。朱元璋本来脾气就不好，他之所以对太医一忍再忍，都是怕影响马皇后的心情。
马皇后特别痛恨朱元璋杀人，每次朱元璋下令杀人，马皇后都从旁规劝。朱元璋和马皇后情深义重，如果说明朝还有一个人能劝动朱元璋，那么这个人一定就是马皇后，有了马皇后的规劝，朱元璋的杀戮也少了很多。但眼看爱人的病情不断加重，这一次朱元璋实在忍不了了，他一生令下，处斩了一位太医。并且下了一道旨意，假如治不好皇后，所有太医全部问斩。
此时已经到了八月份，马皇后已经陷入了昏迷，但一天马皇后的精神突然好了起来，她扫了一眼跪在床边的太医，发现少了一个人，于是对着太医们问道，之前给我看病那位马太医呢？太医们一听皇后能开口说话了，都高兴的大哭了起来，有一位太医喜不自胜，居然对皇后说了实话，他说“那位太医因为医不好皇后，已经被皇上杀了，皇上还说，假如医不好您，我们几个也都要死，不过现在总算好了，真是老天开眼了。”说完也是泪如雨下。
马皇后一听，自然非常恼怒，马上叫人将朱元璋请了过来，然后拉着朱元璋的手说，“生死都是命运的安排，你处罚太医有什么用，太医难道能让人不死吗？”马皇后非常了解自己的身体状况，知道再治下去也没什么用了，从此便开始拒绝接受医治。
她觉得，既然是自己拒绝治疗，那自己去世也就不是太医们的过错了，皇上也就不能因此责罚太医，那道处死所有太医的旨意也就等于无效了。马皇后直到生命的最后一刻，还在为减少朱元璋的杀戮而努力，然而很可惜，马皇后走的太早了。洪武十五年八月二十四日，马皇后去世，享年五十一岁，马皇后病逝后，朱元璋极为伤心，从此再也没有立过一个皇后。
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