09.24 随访2年数据显示，帕博利珠单抗联合化疗显著降低44%的死亡风险

KEYNOTE-021研究队列G在初治EGFR/ALK野生型的晚期鳞NSCLC患者中评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂的疗效和安全性，初步研究结果显示联合治疗组可以显著提高ORR，延长PFS。基于这一初步研究结果，FDA加速批准这一联合方案的一线治疗适应症。后续的III期KEYNOTE189研究进一步确认了联合方案的疗效，且基于这一数据，近期这一联合方案获得FDA全面批准。近日，KEYNOTE-021研究队列G随访24个月的研究数据在JTO杂志发表，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著降低44%的死亡风险。

背景

既往，对于驱动基因野生型的晚期NSCLC患者，铂类为基础的化疗是标准一线治疗。KEYNOTE-024研究显示，对于PD-L1高表达（TPS>=50%）的晚期患者，帕博利珠单抗单药对比含铂双药化疗用于一线治疗，PFS和OS显著获益。此外，对于PD-L1 TPS>=1%的经治晚期NSCLC，帕博利珠单抗对比多西他赛联合也显示出显著的OS获益。因为化疗可以产生免疫活化效应，因此化疗联合抗PD-1单抗治疗可能产生协同抗肿瘤效应。

I-II期KEYNOTE-021研究是一个多队列的研究，其中队列G是一个开放，随机II期研究，评估了帕博利珠单抗单联合培美曲塞卡铂对比单纯化疗治疗初治晚期非鳞NSCLC患者，目前，这一研究的初步结果已经报道。在最少随访6个月时（中位随访时间为10.6个月），帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂可以显著提高ORR（55% vs 29%；P=0.0016），改善PFS（HR 0.53；95%CI 0.31-0.91；P=0.010），且毒性可管理。在初步分析时， 123例患者中仅27例（22%）死亡，OS HR为0.9（95%CI 0.42-1.91；P=0.39）。基于这些结果，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂方案加速获得美国FDA批准用于转移性非鳞NSCLC一线治疗。本研究报道KEYNOTE 021队列G中位随访约24个月的更新疗效和安全性数据。

方法

KEYNOTE 021研究队列G入组了初治IIIB/IV期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，ECOG PS评分0-1分，合并脑转移的患者需经过局部治疗，患者未合并间质性肺炎或其他需要系统性类固醇治疗的肺炎。所有患者均要求提供肿瘤组织标本进行PD-L1表达检测。根据患者的PD-L1 TPS得分（<1% vs >=1%）进行分层，随机分配接受单纯培美曲塞卡铂治疗（4个周期）或联合帕博利珠单抗治疗2年。完成4个周期化疗后未进展且未出现不可耐受毒性的患者可以接受培美曲塞维持治疗。培美曲塞卡铂组患者在进展后满足入组标准的患者可以交叉接受帕博利珠单抗单药治疗。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS和OS。

结果

共123例患者参与随机分配，其中帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组和单纯化疗组分别为60例和63例。既往已经报道了患者的基线临床特征，两个治疗组中分别有1例患者未开始治疗。至本次数据截止日期（2017年12月1日），总体人群的中位随访时间为23.9个月（范围：0.8-35.1个月）。帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组随机后的中位治疗时间为10.1个月；培美曲塞卡铂组为4.9个月。至数据截止时，59例接受帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗治疗的患者，5例仍在继续治疗，11例完成治疗，43例停止治疗（其中进展患者26例）。62例接受培美曲塞卡铂治疗的患者，6例（9.7%）仍在继续治疗，2例（3.2%）完成治疗，54例（87.1%）终止治疗（38例因为疾病进展）。培美曲塞卡铂组终止或完成治疗的患者中，26例（46.4%）交叉接受研究方案给予的帕博利珠单抗，另有15例（26.8%）患者接受研究外的抗PD-1/L1单抗治疗。

与既定的主要研究结果分析对比，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组和单纯化疗组分别有额外2例和1例患者确认取得疗效缓解；两组的ORR分别为56.7%和30.2%，两组ORR差值为26.4%（95% CI, 8.9%–42.4%；P=0.0016）。在取得疗效缓解的患者中，两组分别有1例患者由PR转为CR。中位疗效持续时间，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组尚未达到（范围：1.4至29.3个月），单纯培美曲塞卡铂组为2.8至30.1个月。至数据截止时，两组取得客观缓解的患者，分别有47%和32%的患者仍持续获益。

本次更新的数据分析中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组的60例患者中，28例（47%）达到疾病进展或死亡终点；培美曲塞卡铂组的63例患者中，43例达到疾病进展或死亡终点；两组的mPFS分别为24.0 vs 9.3个月，见下图1A。帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组中22例（37%）达到死亡终点；培美曲塞卡铂化疗组中35例（56%）达到死亡终点，这些患者中26例（74%）接受了二线免疫治疗。与主要研究分析对比，本次分析中新发死亡的患者30例。帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组和单纯化疗组的mOS分别为NR(尚未达到) vs 21.1个月，HR 0.56（95%CI 0.32-0.95；P=0.0151），见下图1B。

图1. 帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组对比单纯化疗组的PFS和OS

与首次研究报道相比，未观察到新的安全性事件。本次分析中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组和单纯化疗组出现治疗相关不良事件（TRAE）的患者比例分别为93.2%（55/59）和91.9%（57/62）；两组分别有16.9%（10/59）和12.9%（8/62）的患者因TRAE停药。3-5度TRAE发生率分别为40.7%和27.4%；致命性TRAE发生率分别为1.7%（1例，败血症）和3.2%（2例，败血症和血细胞减少症），自首次研究报道后未出现新发的治疗相关性死亡。与免疫机制相关的AE发生率，两组分别为28.8%（17例）和11.3%（7例）。

结论和讨论

在本次随访23.9个月后的更新分析中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂化疗组对比单纯化疗组显示出持续的生存获益，与主要分析结果（OS HR 0.9）对比，本次更新的OS HR为0.56（95%CI：0.32-0.95；P=0.0151）。培美曲塞卡铂组有很大比例的患者进展后交叉接受抗PD-1/L1单抗治疗，在这样情况下这一OS数据显著超过历史数据，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂显示出显著的OS获益。

此外，与主要研究结果一致，在本次更新分析中仍观察到显著和有临床意义的ORR和PFS获益，联合治疗组的mPFS达到24个月。

值得一提的是，这一II期研究数据结果被后续的III期KEYNOTE-189研究进一步确认，在初治EGFR/ALK野生型的非鳞NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂降低了50%的死亡风险，OS HR 0.49（95%CI 0.38-0.64；P<0.001）；且无论患者的PD-L1表达状态，均观察到显著一致的生存获益。此外，KEYNOTE-189研究中也进一步确认了帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂对比单纯化疗可以取得显著更优的PFS，PFS HR为0.52（95%CI：0.43-0.64），P<0.001，与KEYNOTE-021队列G中更新的PFS HR相似。同时，在KEYNOTE189大样本量患者的验证中，未观察到培美曲塞卡铂相关的AE在联合帕博利珠单抗治疗后有加重，联合方案的总体耐受性良好。

2017年5月10日，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂用于既往未经治疗的EGFR或ALK基因野生型的晚期非鳞NSCLC患者治疗。在2018年4月的AACR大会上，KEYNOTE-189研究结果发布，并在新英格兰杂志同步发表。就在近日，FDA全面批准帕博利珠单抗联合培美曲塞卡铂初治EGFR/ALK野生型的晚期非鳞NSCLC一线治疗。截至目前，帕博利珠单抗是第一个在晚期NSCLC患者一线治疗中同时获批单药和联合适应症的抗PD-1单抗。

参考文献

24-Month Overall Survival From KEYNOTE-021 Cohort G: Pemetrexed and Carboplatin With or Without Pembrolizumab As First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2018.

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