文章來源：中華胃腸外科雜誌,2018,21(2)
摘 要
近年來，胃癌的整體發病率在下降，但是進展期胃上部癌的發病率逐年上升，目前唯一有可能治癒進展期胃上部癌的方法是外科手術，手術的關鍵在於是否徹底清掃淋巴結，因為這直接影響著患者的術後生存率。
淋巴結轉移率是判斷胃癌患者術後預後的重要指標之一，淋巴結轉移率與腫瘤的浸潤深度及腫瘤大小有關，尤其與腫瘤的浸潤深度關係密切，通常腫瘤深度越深，腫瘤直徑越大，淋巴結轉移率相對越高。淋巴結轉移率決定著進展期胃上部癌的淋巴結清掃範圍，D2淋巴結清掃術能夠更徹底地清掃胃周圍轉移淋巴結，可提高進展期胃癌患者術後生存率，已成為進展期胃癌的標準術式。
但對於進展期胃上部癌，由於胃上部周圍淋巴結轉移途徑複雜，其縱隔淋巴結、主動脈旁淋巴結、腸繫膜上靜脈周圍淋巴結清掃的必要性，脾門淋巴結清掃時是否聯合脾臟的切除以及當腫瘤直徑< 4 cm時胃遠端淋巴結清掃的必要性都仍存爭議。
為儘量避免術後病理分期偏倚及指導術後進一步治療，現在要求進展期胃上部癌淋巴結清掃數目不少於15枚，但具體清掃多少枚淋巴結可改善預後、提高生存時間也仍有爭議。本文對進展期胃上部癌淋巴結清掃的的現狀與研究進展予以綜述，以期為胃上部癌淋巴結清掃的實施提供相關依據和參考。
近60年來，全球胃癌的發病率逐漸下降，然而在亞洲國家，尤其是東亞，胃癌仍是一種高發病率、高死亡率的疾病。我國2015年癌症統計數據顯示，由於癌症導致的死亡疾病中，胃癌居第2位。我國目前的現狀是新發現的胃癌大部分是進展期，目前唯一有可能治癒進展期胃癌的方法是外科手術，包括切除腫瘤原發灶和周圍組織以及規範的淋巴結清掃。
而規範的淋巴結清掃術被證明是改善胃癌患者預後的有效手段。但如何實施規範的淋巴結清掃術歷年來備受爭議。近年來，在胃癌總體發病率下降的背景下，進展期胃上部癌發病率呈現出逐年上升的趨勢，特別是在亞洲國家。故改善進展期胃上部癌患者的預後也將使胃癌整體療效得到有效改善。
1999年第13版《胃癌處理規約》中將胃的上1/3的癌定義為胃上部癌，範圍包括賁門、胃底及部分胃體部，此部位的特殊解剖及淋巴引流範圍的複雜性，使得外科醫生對胃上部癌的淋巴結清掃的分歧更大。故本文將對進展期胃上部癌淋巴結清掃的現狀與研究進展作一綜述。
一、胃上部癌淋巴結轉移途徑
對胃癌而言，淋巴結轉移是其主要的轉移途徑。胃的周圍佈滿豐富的淋巴管和淋巴結。淋巴結作為淋巴系統和免疫系統的重要組成部分，當胃黏膜上皮發生癌變時，癌細胞即可沿著淋巴管進入相應的局部淋巴結，淋巴結對細菌的清除率可達99%，而對癌細胞的清除率是極低的。胃周圍淋巴結分屬於4個區，見圖1，即：
（1）胃左淋巴結區，主要引流賁門、胃底右側及胃體胃小彎的淋巴液。淋巴的流向：經賁門右、左淋巴結及小彎側淋巴結沿胃左動脈幹淋巴結流向胃左動脈根部淋巴結；胃左動脈提供該區域的主要血供。
（2）胃右淋巴結區，主要引流幽門、十二指腸上部、胃小彎等處的淋巴液，注入到幽門上淋巴結。淋巴流向為經幽門上淋巴結、肝總動脈幹淋巴結流向肝總動脈根部淋巴結。胃右動脈提供該區域的主要血供。
（3）胃網膜左淋巴結區，引流胃底左側及胃大彎左半的淋巴液，最終注入到脾胰淋巴結。淋巴流向：經胃大彎左半淋巴結沿脾動脈幹淋巴結流向脾動脈根部淋巴結，胃網膜左動脈和胃短動脈提供該區域的主要血供。
（4）胃網膜右淋巴結區，引流胃大彎右半淋巴結及幽門下淋巴結。淋巴流向為：經胃大彎右半淋巴結及幽門下淋巴結沿肝總動脈幹淋巴結流向肝總動脈根部淋巴結。還有一部分經幽門下淋巴結往下流入到腸繫膜上動脈根部淋巴結。4個區淋巴結的淋巴液最後都回流入腹主動脈旁淋巴結，然後經胸導管匯入上腔靜脈。
研究發現，胃上部癌除了有上述淋巴結轉移規律外，還具有其自身的特點。當腫瘤位於賁門周圍，如尚未侵犯食管下段，則主要通過左膈下動脈、胃左動脈、脾動脈途徑轉移至腹主動脈旁淋巴結；若向上侵犯到食管下段。
由於食管胃交接部具有豐富的淋巴管網，並且通過食管的壁外淋巴管與食管壁的淋巴管網相交匯，其淋巴引流除上述腹腔內淋巴結引流途徑外還可向上流向食管旁淋巴結、氣管隆突下淋巴結甚至上縱隔淋巴結，淋巴顯像技術已經較清楚的證實了這一點。
二、胃上部癌胃周圍淋巴結的轉移率
有研究表明，淋巴結轉移率是胃癌患者術後判斷預後的重要預測指標，且與腫瘤的浸潤深度有著密切關係。Nitti等報道，在美國，65%胃癌患者的腫瘤分期是T3或T4期，其中85%患者就診時已有淋巴結轉移。詹文華髮現，進展期胃癌尚未穿透漿膜者，淋巴結轉移率為40%~60%；一旦穿透漿膜，淋巴結轉移率達85%~90%。
Kim等與李凱等均報道，淋巴結轉移率可以更好地判斷胃癌患者的預後。福建醫科大學附屬協和醫院的統計資料顯示，進展期胃底賁門癌的淋巴結轉移率高達82.2%。胃上部癌淋巴結轉移發生率較高的部位是：賁門右、賁門左、小彎、大彎、胃左動脈幹、肝總動脈幹、腹腔動脈周圍、脾門與脾動脈幹，即No.1、No.2、No.3、No.4、No.7、No.8、No.9、No.10和No.11，同時發現，幽門上、下淋巴結、胃網膜右動脈周淋巴結的轉移率亦有3%~10%。
Yamashita等通過回顧性分析2807例食管胃結合部癌SiewertⅡ型患者數據，發現淋巴結轉移率隨腫瘤T分期的增加而升高，淋巴結轉移率在No.1、No.2、No.3和No.7最高，其次是No.8a和No.9，當腫瘤直徑< 4 cm時，胃遠端淋巴結轉移率非常低，常規清掃胃遠端淋巴結並不能使大多數患者獲益。李守淼等的研究發現，食管胃結合部癌SiewertⅡ型患者胸腔淋巴結轉移率為19%，胸腹腔均有淋巴結轉移者達16.3%。
發生於胃近端大彎側或後壁的進展期胃癌，脾門淋巴結（No.10）轉移率較高，腫瘤細胞主要沿胃後動脈、脾動脈、胃短動脈以及脾胃韌帶血管的淋巴路徑轉移。Sakaguchi等通過分析204例近端胃癌行全胃聯合脾切除的患者臨床資料，發現腫瘤直徑> 4 cm者，脾門與脾動脈幹淋巴結轉移率較腫瘤直徑< 4 cm者高，大部分需聯合脾切除術。Koufuji等報道，對於胃上部癌，淋巴結轉移率隨著浸潤深度的增加而升高，T1、T2、T3和T4期淋巴結轉移率分別為0、67%、81%和80%。
這些研究結果提示，對於進展期的胃上部癌，因其胃周圍淋巴結轉移率較高，且部分伴有胸腔縱隔轉移、胃遠端淋巴結轉移率低等特殊性。因此，對胃上部癌淋巴轉移規律的研究意義重大，有待其指導規範的淋巴結清掃。
三、淋巴結清掃對進展期胃上部癌生存率的影響
目前，對於進展期胃癌，D2淋巴結清掃術已成為標準術式，這已經得到美國NCCN胃癌指南和《日本胃癌處理規約》一致推薦。1999年，Bonenkamp等根據荷蘭胃癌研究組711例胃癌行D1/D2根治術的隨機對照試驗結果，報道了D2淋巴結清掃術後的5年生存率與D1淋巴結清掃術無顯著差別。然而，2010年Songun等繼續隨訪荷蘭胃癌研究組病例，發現當中位隨訪時間達15年時，D2手術的胃癌相關死亡率明顯下降，且複發率更低。
趙剛等回顧性分析603例行胃癌根治術的胃癌病例資料，發現胃上部癌的平均淋巴結轉移數明顯高於胃的其他部位，這通常與胃上部癌臨床症狀較隱匿、發現時病期較晚有關；數據還顯示：腫瘤的淋巴結轉移度為N0、N1、N2、N3的患者5年生存率分別為85.5%、31.5%、8.7%和0，由此可見，腫瘤的淋巴結轉移情況對患者生存期有顯著影響。
對於進展期胃上部癌，脾門淋巴結是否受侵犯對患者的預後影響巨大。Sobin報道，No.10淋巴結陰性患者的5年生存率可以達到51.57%，如果No.10淋巴結受侵犯時，5年生存率只有11.04%。Kosuga等報道，對位於胃大彎側的BorrmannⅣ型胃癌患者而言，為徹底清掃脾門淋巴結行脾切除術，可以在生存期上獲益。
但Sano等在2016年JCOG0110的研究結果顯示，從外科手術的安全性及生存獲益兩方面考慮，預防性的脾切除是不可取的。即使是胃大彎側的進展期胃上部癌，如果術中明確脾胃韌帶無轉移淋巴結，可以採取保留脾臟的脾門No.10淋巴結清掃術。這可以看出，對於進展期胃上部癌，如果腫瘤位於胃大彎側，No.10淋巴結清掃是非常關鍵的，但是否保留脾臟仍存在爭議。
張鵬等回顧性分析中國醫科大學附屬醫院874例胃癌患者的臨床資料，發現對於進展期胃癌，無淋巴結轉移時，T2、T3期術後5年生存率分別為84.8%和77.9%；當淋巴結有轉移時，T2、T3期術後5年生存率分別僅66.9%和37.5%。綜上研究，可以發現，對進展期胃上部癌患者，行標準的D
2淋巴結清掃術可改善預後。四、進展期胃上部癌的淋巴結清掃範圍
對胃癌患者而言，淋巴結清掃範圍的依據是淋巴結轉移率；進展期胃上部癌，由於其腫瘤部位的特殊性，淋巴結清掃範圍要依據食管下段是否受侵而定，日本第14版《胃癌處理規約》中推薦，當食管下段尚未受侵時，D2清掃範圍包括No.1、No.2、No.3、No.4、No.5、No.6、No.7、No.8a、No.9、No.10、No.11、No.12a和No.14v，其中No.14v不作為常規清掃。
當食管下段受侵犯，增加清掃No.19、No.20、No.110和No.111。胃上部癌如果侵犯食管1 cm，下縱隔淋巴結的轉移率可達5.6%；侵犯2 cm，下縱隔淋巴結的轉移率達到24.3%；侵犯3 cm，下縱隔淋巴結的轉移率可升至30.6%。
因此，胃上部癌食管侵犯超過1 cm、分期大於cT1b的病例都有必要清掃下縱隔淋巴結。關於No.14v，第3版日本《胃癌診治指南》將腸繫膜上靜脈根部淋巴結（No.14v）歸為M1，不作為D2清掃範圍，但是當No.6淋巴結有轉移時，建議同時清掃No.14v。梁寒通過研究發現，Ⅲ期胃癌患者No.14v淋巴結轉移率為21.6%，還發現Ⅲb及Ⅲc期胃癌患者進行No.14v淋巴結清掃可以顯著提高5年生存率。
梁寒研究指出，當進展期胃癌患者的分期達T4或N3時，行D2+主動脈旁淋巴結清掃（para-aortic nodal dissection，PAND）可能提高患者的遠期生存，但是不建議常規行預防性PAND清掃。備受關注的日本JCOG9501研究顯示，對於進展期胃癌，行D2+PAND清掃術的5年生存率為70.3%，而單純行D2淋巴結清掃術的5年生存率為69.2%，然而術後併發症發生率方面，單純D2淋巴結清掃術組卻明顯較D2+PAND低（分別為20.9%、28.1%）。
因此，對於進展期胃上部癌淋巴結清掃範圍，應按照《日本胃癌處理規約》進行合理清掃，同時根據術前評估、術中探查進行個體化清掃。
五、進展期胃上部癌的淋巴結清掃數目與預後的關係
國際抗癌聯盟（UICC）第五版和美國癌症聯合委員會（AJCC）中TNM分期規定，對於胃癌，淋巴結清掃數目至少要求15枚，這樣對病理分期及預後的判斷才具有一致性。如果術中清掃的淋巴結數目不夠，一方面未真正達到D2手術清掃的要求，另外也會使術後的病理分期發生偏差，誤導術後的進一步治療。
有研究報道，在美國和中國的患者術中淋巴結清掃數目≥ 15枚比例僅分別佔29%和60.2%。近年來，有研究認為，對於伴有淋巴結轉移的進展期胃癌，淋巴結清掃的數目應該有更高的要求，清掃數目> 25枚，患者的預後更好。可見還有很多的病例未達到淋巴結清掃的最低要求。He等研究發現，對胃癌患者而言，清掃淋巴結數目≥18枚要比清掃淋巴結數目< 18枚預後更好。Gee和Rattner認為，對於食管胃結合部癌，清掃25枚以上淋巴結才能達到根治並準確進行術後病理分期。
Liu等分析5 386例進展期胃癌患者資料後，也提出對於進展期胃癌患者，淋巴結清掃≥25枚可以延長患者的生存期，而且不增加患者的安全性風險。對於進展期胃癌，術中清掃足夠的淋巴結這一觀點基本達成共識，但具體的清掃數尚沒有明確規定。
目前，國內外研究絕大部分是描述性的回顧性研究，結論的應用存在一定侷限性，希望今後能開展更多隨機的前瞻性對照研究，對胃癌淋巴結轉移機制獲得更加客觀準確的認識，並進一步為D2根治術中淋巴結清掃數目提供更加明確的依據。
綜上，胃癌的主要轉移方式為淋巴結轉移，尤其是進展期胃癌具有很高的淋巴結轉移率。進展期胃上部癌由於其解剖部位的特殊性，當腫瘤侵及食管下端時，進一步縱隔淋巴結的清掃或許可以改善預後；保留脾臟的脾門淋巴結清掃逐步得到認可和推薦；
腹主動脈旁淋巴結清掃增加了手術風險及術後併發症發生率，但未明顯提高患者的5年生存率，當術前評估及術中探查未見明顯主動脈旁淋巴結轉移，主動脈旁淋巴結不建議清掃；No.14v淋巴結清掃的必要性應該基於幽門下淋巴結是否出現轉移；對於食管胃結合部癌SiewertⅡ型患者，當腫瘤直徑< 4 cm時，胃遠端淋巴結轉移率非常低，可以不必進行常規清掃。
對於進展期胃上部癌淋巴結清掃數目15枚是最低要求，隨著胃癌手術淋巴結清掃術的規範化，在保證手術安全而不增加術後併發症發生率的前提下，適當增加淋巴結清掃數目或許可以改善預後，但具體最佳的清掃淋巴結數目尚有待大量前瞻性研究提供依據。
參考文獻【略】
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