作者：丛斌斌，曹晓珊，于金明，王永胜
单位：山东省医学科学院
随着乳腺影像学技术的进步和乳腺癌局部控制的改善，我们正面临着一个可以对乳腺癌前哨淋巴结活检进行“降阶梯”和“升阶梯”处理的新时代。美国外科医师学会肿瘤学组（ACOSOG）Z0011临床研究已经公布了10年随访结果，进一步证实腋窝前哨淋巴结活检确诊1～2枚腋窝前哨淋巴结阳性的保乳术后患者可以避免腋窝淋巴结清扫，这是Z0011时代前哨淋巴结活检“降阶梯”处理的最好佐证。虽然，Mamounas等在最新的综述中详细阐述了早期乳腺癌腋窝淋巴结的处理策略，但是在前哨淋巴结活检方面仍存在许多值得探讨的问题。本文就前哨淋巴结活检的“加法”和“减法”处理策略进行详细的汇总分析，并探讨早期乳腺癌前哨淋巴结活检的一些新理念。
1.前哨淋巴结活检的“减法”
临床上影像学检查设备的不断更新以及超声检查医师诊断技术的不断进步，依据腋窝超声影像情况能够有效地发现可能转移的腋窝淋巴结并可以确定可疑转移淋巴结的个数，通过术前腋窝超声引导的可疑转移腋窝淋巴结穿刺活检是明确腋窝分期的有效手段，超声引导下对可疑腋窝淋巴结细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊淋巴结转移的特异度可达100%，然而该技术的灵敏度只有79.6%。正在进行的SOUND研究（NCT 02167490）和INSEMA研究（NCT 02466737）是为了探索早期乳腺癌患者腋窝超声影像检查阴性是否能避免前哨淋巴结活检，这两项研究将超声确诊为临床影像学腋窝阴性的患者随机分为前哨淋巴结活检组和无前哨淋巴结活检组，这两项研究结果的公布可能会改变目前的临床实践，但是该技术仍在很大程度上受限于常规超声诊断难以达到较高灵敏度的问题。
多项研究结果均证实，微泡超声造影显像技术是术前确定乳腺癌腋窝前哨淋巴结的可行手段，该技术术前前哨淋巴结确诊率为96%～98%。Server等的系列研究显示，术前将微泡造影剂注射于乳晕周围皮下通过微泡超声造影显像技术可以确定腋窝前哨淋巴结的位置，该方法确定的前哨淋巴结与联合法（核素与染料）前哨淋巴结活检的结果进行对比，发现该技术术前能够有效地确定腋窝前哨淋巴结的位置，通过该技术引导前哨淋巴结细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检能够提高术前腋窝分期的准确性。Xie等将微泡超声造影显像技术导丝定位前哨淋巴结与染料法前哨淋巴结活检的结果进行对比，发现微泡超声造影显像技术是术前确定腋窝前哨淋巴结的有效方法，微泡超声造影显像技术造影显像特点可能有助于发现转移的前哨淋巴结。Cox等的系列研究显示，术前微泡超声造影显像技术定位前哨淋巴结并进行淋巴结穿刺活检能够有效减少患者要求腋窝淋巴结清扫的发生率，缩短患者的麻醉时间。Shimazu等的研究中，通过微泡超声造影显像技术检出的前哨淋巴结平均值为1.52，核素与染料联合检出的前哨淋巴结平均值为2.19。Omoto等的研究中，通过微泡超声造影显像技术检出的前哨淋巴结平均值为1.1，核素与染料联合检出的前哨淋巴结平均值为1.8。虽然通过微泡超声造影显像技术确定的前哨淋巴结数目比常规核素与染料联合法的要少，但是在前哨淋巴结确诊转移的患者中至少存在1枚阳性前哨淋巴结是通过微泡超声造影显像技术方法确定的。然而，微泡超声造影显像技术定位前哨淋巴结的相关研究仍存在一些缺点。例如，微泡超声造影显像技术发现了前哨淋巴结但未进行定位，通过体表标记和穿刺针道定位将会导致结果不准确，通过金属导丝定位给患者带来了很大不便（与放射性粒子碘125定位对比），未进行显像前哨淋巴结的术前穿刺活检。目前，我们需要更加注重提高乳腺癌临床腋窝淋巴结阴性患者术前微泡超声造影显像技术引导定位腋窝前哨淋巴结活检的灵敏度。
在山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病中心，术前将超声微泡造影剂注射于患侧乳腺乳晕区皮下，通过微泡超声造影显像技术实时观察微泡造影剂的引流情况，确定腋窝前哨淋巴结的位置并进行细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检明确其转移情况，随后在该淋巴结处放置放射性粒子碘125对其进行定位并于术中通过γ探测仪检测其位置，术中常规应用核素与染料联合法进行前哨淋巴结活检，对检出的前哨淋巴结进行常规病理检测，从而明确微泡超声造影显像技术定位的前哨淋巴结的转移状况是否与联合法定位的前哨淋巴结相一致，并确定微泡超声造影显像技术引导前哨淋巴结穿刺活检的灵敏度。该研究旨在探索一种准确、超微创的腋窝前哨淋巴结活检技术，该技术可以在术前有效地评估腋窝前哨淋巴结的转移状况，完善腋窝的术前分期情况，指导腋窝是否需要腋窝淋巴结清扫，同时最大程度地减少患者的组织损伤。
2.前哨淋巴结活检的“加法”
随着腋窝超声影像引导淋巴结穿刺活检技术假阴性率的改善，一部分临床查体腋窝阴性患者的分期被提升（cN0→cN1）并直接进行了腋窝淋巴结清扫。然而，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）10981-22023 AMAROS和ACOSOG Z0011临床研究纳入的是临床查体腋窝阴性的患者，入组患者均未接受常规的腋窝影像学检查，即使影像学发现可疑转移淋巴结也不进行淋巴结穿刺活检明确诊断，这意味着入组患者中将会包含临床查体腋窝阴性但影像学发现可疑转移淋巴结并穿刺活检确诊阳性的患者。Lloyd等回顾分析了141例超声引导细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊阳性并接受腋窝淋巴结清扫患者的临床资料，发现其中40.3%的患者只有1～2枚腋窝淋巴结转移。Pilewskie等的回顾分析也显示，临床查体腋窝阴性但超声发现可疑淋巴结、细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊阳性并实施腋窝淋巴结清扫的患者中，按照Z0011患者入组标准，只有45%符合腋窝淋巴结清扫的要求，其余55%可以考虑不进行腋窝淋巴结清扫。有研究证实，术前影像学引导腋窝淋巴结细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检发现腋窝淋巴结阳性并不能准确预测临床查体腋窝淋巴结阴性患者是否需要腋窝淋巴结清扫，因为47%的患者接受腋窝淋巴结清扫后确诊只有1～2枚腋窝淋巴结转移。因此，临床查体腋窝阴性但超声发现可疑淋巴结且细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊阳性的一部分患者可能接受了过度腋窝淋巴结清扫的治疗。
那么，在Z0011临床研究数据公布后，对临床查体腋窝阴性但超声发现可疑腋窝淋巴结并通过细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊转移的患者，前哨淋巴结活检是否适合？山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病中心为明确临床查体腋窝阴性但超声发现可疑腋窝淋巴结并通过细针穿刺细胞学检查或粗针穿刺活检确诊1～2枚转移的患者是否仍适合前哨淋巴结活检，首先回顾分析了临床腋窝淋巴结阳性接受腋窝淋巴结清扫的患者资料，发现在术前超声检测到1～2枚可疑淋巴结并经细针穿刺细胞学检查确诊转移的患者中，腋窝淋巴结清扫后发现42.9%（42/98）的患者存在1枚腋窝淋巴结转移，15.3%（15/98）存在2枚腋窝淋巴结转移，41.8%（41/98）存在2枚以上腋窝淋巴结转移；其中，40例患者接受了腋窝前哨淋巴结活检，前哨淋巴结活检的假阴性率为0%，2例患者确诊3枚前哨淋巴结转移，38例确诊为1～2枚前哨淋巴结转移，1～2枚前哨淋巴结转移的患者中，63.2%（24/38）确诊无非前哨淋巴结转移，7.9%（3/38）发现1枚非前哨淋巴结转移，2.6%（1/38）发现2枚非前哨淋巴结转移，5.3%（2/38）发现3枚非前哨淋巴结转移，21.1%（8/38）发现3枚以上非前哨淋巴结转移。然而，由于超声检查人员的诊断技术和操作经验不同，可能会将多枚融合肿大淋巴结误判为1枚可疑淋巴结，从而导致腋窝淋巴结清扫后发现2枚以上淋巴结转移的比例增加，这也会影响到我们回顾分析的结果。值得注意的是，EORTC 10981-22023 AMAROS研究的入组条件为临床体格检查腋窝阴性的患者，在腋窝前哨淋巴结阳性接受腋窝淋巴结清扫的患者中，32.8%的患者存在非前哨淋巴结转移；Z0011研究同样入组的是临床体格检查腋窝阴性的患者，其中，27.3%的患者存在非前哨淋巴结转移。本回顾研究的结果提示，对术前超声发现1～2枚可疑淋巴结并穿刺活检确诊转移的患者，前哨淋巴结活检可能也是准确的，其中，超过65%的患者未发现非前哨淋巴结转移。然而，由于本回顾研究分析的这些患者与AMAROS和Z0011研究入组的患者相比，存在更高的非前哨淋巴结转移率和肿瘤负荷，因此需要更完备的放疗和全身治疗计划加强局部控制。但仍需要更大的队列分析和前瞻临床研究验证临床查体淋巴结阴性但超声发现可疑淋巴结并通过穿刺活检确诊转移的患者仍适合前哨淋巴结活检。同时，需要依据肿瘤大小、组织学分级、分子分型及脉管浸润等相关因素建立预测腋窝淋巴结肿瘤负荷的列线图，从而有效地预测前哨淋巴结的转移情况，并指导腋窝淋巴结的进一步处理。
为解决Z0011研究放疗射野存在的争议，Morrow等针对放疗射野对患者局部控制的影响进行了前瞻验证研究，对比了全乳放疗±腋窝放疗不同治疗组患者腋窝局部复发的情况，发现对符合Z0011入组条件的患者，即使不进行腋窝影像学评估和常规淋巴结放疗，5年累积淋巴结复发率也仅为1%，且与腋窝淋巴结放疗组差异无统计学意义（P=0.544）。因此，对临床查体腋窝阴性T1-2接受保乳手术确诊1～2枚前哨淋巴结转移进行全乳放疗和全身治疗的患者，避免腋窝淋巴结清扫是尤为重要的。
随着放疗设备和技术的不断革新，腋窝放疗对局部控制的作用越来越显著，正在进行的有关前哨淋巴结活检的研究涉及多项对比腋窝淋巴结清扫与腋窝放疗的临床研究。POSNOC研究（NCT 02401685）是在乳房切除发现1～2枚前哨淋巴结宏转移的患者中，对比腋窝无处理、腋窝淋巴结清扫或放疗在局部控制方面的作用；A011202研究（NCT 01901094）是将新辅助化疗后前哨淋巴结阳性的患者进行腋窝淋巴结清扫与腋窝放疗对比，明确两组间乳腺癌复发率的差异；NSABP-B51/RTOG-1304研究（NCT 01872975）是为明确新辅助化疗腋窝淋巴结降期（cN1→pN0）的患者，局部放疗是否能够改善乳腺癌无复发间期。这些临床研究的研究结果有望改变当前的临床实践，所以非常值得期待。
在内乳前哨淋巴结活检方面，内乳前哨淋巴结活检是进行内乳区淋巴结分期的微创技术，能够指导个体化的内乳区放疗。我们已经开始通过内乳淋巴结清扫验证内乳前哨淋巴结活检准确性的相关研究（NCT 03024463），初步结果显示，腋窝淋巴结阳性的患者中内乳前哨淋巴结活检假阴性率为0%，前哨淋巴结活检转移率为57.1%，其中非前哨淋巴结转移率为80%。因此，对确诊内乳前哨淋巴结活检阳性的患者，仍会存在其他内乳淋巴结的转移，这部分患者是需要进行术后内乳区放疗的。
3.总结
综上所述，对早期乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检仍是有效的腋窝处理策略，但是随着多项临床研究结果的公布，在不久的将来可能会确定豁免前哨淋巴结活检的指征，以及证实超微创腋窝前哨淋巴结活检的准确性，并且前哨淋巴结活检可能扩展应用于影像学发现可疑淋巴结并通过穿刺活检确诊转移的患者中。另外，内乳前哨淋巴结活检将会得到临床推广并提供有利的内乳区放疗证据。
节选自：中国癌症杂志. 2018;28(3):236-240.
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