尚无头对头研究比较二代ALK抑制剂差异，药物疗效评价需综合考量多重因素。
ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）领域新药层出不穷，更多药物的出现毋庸置疑带来了更多长的生存获益，同时也给患者带来了更多的选择。同时，难以避免的，各药物之间也会出现比较。有意思的是，克唑替尼之后的ALK抑制剂之间目前并没有出现头对头的临床研究结果，因此，给药物之间的评价带来了一定的挑战。
是否可以直接比较？
“起跑线”不同，直接比较有困难
评估克唑替尼后二代ALK抑制剂的临床研究数目繁多，但是其中比较突出的一点是这些研究入组的患者基线情况差异比较大。我们都知道，既往使用治疗方案对患者预后有很大的影响。患者基线情况是重要的参考及分析因素之一，因此不同临床研究因纳入的患者人群不同而不适合直接进行比较。
以目前的三个二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼来看，它们的几个临床研究入组的患者基线情况有较大的差异：
塞瑞替尼的临床研究纳入的患者通常经过多线化疗的治疗，且为克唑替尼治疗进展的患者，提示在这些研究中接受塞瑞替尼治疗患者大部分属于多线耐药后的较难治类型
[1-4]。同时阿来替尼和恩沙替尼的临床研究入组情况与此有所不同：在阿来替尼的ALUR研究中，纳入的患者基线情况较为独特，为克唑替尼治疗后进展或不耐受的患者，且患者既往最多只接受过一线化疗[5]。
而恩沙替尼的II期单臂注册研究，纳入的均为中国患者。其中54%的患者接受过一线化疗，45%既往未接受过化疗，100%患者为克唑替尼进展后的患者[6]。
表1 二代ALK抑制剂在克唑替尼之后的临床研究入组基线一览表
寻找入组基线情况相同的人群
是否有入组时基线处既往治疗史比较接近的人群呢？有意思的是，塞瑞替尼和阿来替尼都曾经做过类似的分析。在ASCEND-1研究中，塞瑞替尼曾做过一个亚组分析，纳入了仅克唑替尼进展后的患者（既往未接受化疗）。在这部分患者中，塞瑞替尼750mg空腹剂量下客观缓解率（ORR）达到了65.4%，中位无进展生存（PFS）达到了8.2个月。
无独有偶，阿来替尼也在II期研究(NP28673+NP28761)进行了类似的分析，将仅接受克唑替尼进展人群进行了比较，发现阿来替尼的ORR为58.5%，中位PFS为8.4个月[7-9]。
表2 在既往仅接受克唑替尼进展人群中, 塞瑞替尼750mg空腹与阿来替尼疗效无明显差异
还有哪些因素可能会影响ALK抑制剂的疗效？
▍人种因素
在多项临床研究中，都可以观察到，相比于全球人群，亚洲人群亚组似乎有更多的PFS获益趋势。比如，在ASCEND-4研究中，全人群的中位PFS为16.6个月，而亚洲人群中位PFS达到了26.3个月。同样，在ALEX研究、ALTA研究中，我们也观察到了相同的趋势。
▍剂量因素
这一点比较明显的是塞瑞替尼。在早期的ASCEND系列研究中，塞瑞替尼采用了750mg空腹的给药剂量，虽然疗效确凿，但胃肠道不良事件发生频率相对较高，影响了治疗的依从性，也对治疗效果有一定的影响。
比较幸运的是，ASCEND-8研究重新探索了塞瑞替尼的给药剂量，该项研究结果证实，塞瑞替尼450mg随餐剂量具有更好的安全性和治疗依从性，从而对疗效也有了明显的提升。目前，ASCEND-8研究中塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS尚未达到。在中国，塞瑞替尼是以450mg随餐剂量上市的
[10,11]。
图3 450mg随餐组胃肠道不良反应主要为1级，极少发生3级或4级
图4 450mg随餐组的治疗应答时间、无进展生存期(中位无进展生存期尚未达到)和治疗依从性更优
专家点评
目前的研究已经验证，对于ALK+NSCLC患者而言，序贯治疗能够延长生存。而如何选择全程管理的方案，则需要因地制宜，因人而异。综合考虑疗效、安全性以及药物经济学的因素。ALK+NSCLC患者经过治疗生存可达到80多个月，长期治疗费用就是患者需要考虑的问题。同时，二代测序的兴起也为ALK+NSCLC带来了更多的指导信息。
图5 ALK抑制剂对不同突变类型的敏感性图谱
近期的研究显示， 劳拉替尼治疗后的耐药模式主要为ALK复合突变，同时，二代ALK抑制剂能够克服部分双突变，为患者带来更长的生存。
近期《Thoracic Cancer》上报到了一个病例：女性，今年68岁，2011年3月确诊为3期NSCLC，ALK融合阳性。左肺切除一年后发现肝脾转移，一线应用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗四个疗程后，脾转移灶进展。二线应用克唑替尼至2013年，肝转移灶复发，对肝病灶进行穿刺取样，失败。三线阿来替尼治疗无效。四线劳拉替尼，二年后，肝转移灶复发，再次对肝病灶进行穿刺取样，做二代测序。基因检测结果发现ALK I1171S/G1269A顺式突变和KRAS K117N突变。该名患者随后服用塞瑞替尼，成功克服了劳拉替尼耐药，肝脏病灶稳定。
相信随着对ALK+NSCLC耐药机制不断地深入探索，以及更多ALK抑制剂的出现，ALK+NSCLC一定能够获得更长的生存，成为名副其实的钻石突变。
对于ALK+NSCLC患者，建议选择高效二代ALK选择性抑制剂塞瑞替尼进行治疗，ASCEND系列已证实塞瑞替尼能够克服克唑替尼耐药，为患者带来更多生存获益；且通过剂量调整，进一步提升了药物治疗的安全性和依从性，改善患者生活质量。
专家简介
王可教授
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心主任医师，医学博士、博士后。中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员、成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会主任委员、中国肺癌联盟四川省分联盟组员、四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员、四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员、西部介入联盟副理事长、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员、四川省肿瘤学会肺癌专委会常委、成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员、四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT专委会常委。
参考文献
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