美国当地时间2020年2月13-15日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO GU）在美国旧金山拉开帷幕。恩扎卢胺和阿帕他胺均为雄激素受体（AR）抑制剂，由强效AR拮抗剂诱导的内分泌紊乱可能会促进不良反应的发生并影响联合疗法（包括免疫疗法）的潜在疗效。本次会议公布的一项研究对其进行了探索，详情如下：
Nima Sharifi教授
背景
恩扎卢胺和阿帕他胺强效AR抑制的代谢后果尚未得到解决。由强效AR拮抗剂诱导的内分泌紊乱可能会促进不良反应的发生并影响联合疗法（包括免疫疗法）的潜在疗效。我们假设恩扎卢胺和阿帕他胺将阻断11β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD2)，这是使外周组织中的皮质醇失活并导致内源性糖皮质激素全身暴露增加的主要酶。我们进一步假设AR与11β-HSD2共表达，提示其抑制机制。
方法
在3个临床试验治疗之前和治疗期间使用质谱法测定了血清中的皮质醇和皮质醇/可的松的比率（11β-HSD2的底物/产物）进行了测量：1）新辅助阿帕他胺+亮丙瑞林；2）恩扎卢胺+/- PROSTVAC用于转移性去势抵抗性前列腺癌；3）恩扎卢胺+/- PROSTVAC用于非转移性去势敏感性前列腺癌。在13名男性和9名女性的肾脏中评估了AR和11β-HSD2表达。
结果
在3个强效AR拮抗剂的试验中，皮质醇浓度和皮质醇/可的松比率均出现均匀上升。3个试验中分别有23/25（92％）患者（p <0.001），30/38（79％）患者（p = 0.051）和36/64（67％）患者皮质醇/可的松的比例升高（ p <0.001）， AR仅在男性的肾脏中与11β-HSD2共同表达，而在女性的肾脏中则不表达。
结论
恩扎卢胺或阿帕他胺增加了全身暴露于活性糖皮质激素的风险。这种作用可能是由肾脏抑制11β-HSD2介导的。这些发现可能会对免疫抑制，联合下一代AR拮抗剂治疗的疗效以及这些药物的不良反应产生潜在的后果。
参考文献：
[1]Abstract 17 -The effect of deep AR suppression with enzalutamide or apalutamide on endogenous glucocorticoids: Implications for adverse effects and development of combination therapies.2020 ASCO GU.
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