約翰·克利斯朵夫出生在德國萊茵河畔一個小城市的窮音樂師家庭裡。其祖父和父親都曾是公爵的樂師，但此時家庭已經敗落。老祖父很喜歡小克利斯朵夫，向他灌輸了不少英雄創造世界的觀念，這使他從小就產生了要當大人物的想法。
克利斯朵夫在父親的嚴格管教下學習音樂，他早熟的音樂天賦引起了祖父的注意。祖父暗地裡把他隨口而出的片斷綴成樂曲，題名為《童年遣興》獻給了公爵。小克利斯朵夫被邀請到公爵府演奏，被誇讚為“在世的莫扎特”。11歲那年，他被任命為宮廷音樂聯合會的第二小提琴手。眼看孫子有了出息，祖父在欣慰中去世了。然而，他的家境愈發敗落了，父親整日酗酒，養家的重任過早地落到了他的肩上。克利斯朵夫在附近的一家豪宅找了一份教鋼琴的兼職工作，並與和他年紀相仿的學生米娜之間相互產生了好感，但在遭到米娜母親的一番奚落後憤然離開。此時，父親也去世了。克利斯朵夫的童年也就這樣結束了。
此後，克利斯朵夫經歷了兩次失敗的愛情，他的心緒煩亂，意志更見消沉，整天和一幫不三不四的人在酒館裡泡。在這個時候，自小就教他安貧樂道、真誠謙虛的舅父再一次指引他走出了情緒的低谷，使他重新振作起來。有一次，克利斯朵夫去聽音樂會，他忽然感覺到觀眾都是百無聊賴，而演奏也是毫無生氣。他回到家裡，把他所景仰的幾位音樂大師的作品拿出來看，竟發現其中同樣充滿了虛偽和造作。桀驁不馴的克利斯朵夫隨即發表了對大師們的反面意見。結果可想而知，他失去了公爵的寵愛，把他所在的樂隊和觀眾也全部得罪了。一個星期日，他在酒館裡借酒澆愁時替一位姑娘打抱不平，和一幫大兵發生衝突闖下殺人大禍，他只好逃到巴黎去避難
在巴黎，克利斯朵夫陷入了生活的困境之中。最後，他終於在一個汽車製造商家裡找到了一個教鋼琴的工作。製造商善良的外甥女葛拉齊亞對他的命運充滿了同情。克利斯朵夫繼續著他的音樂創作，他用交響詩的形式寫成了一幕音樂劇。然而，他拒絕一個聲音庸俗肉麻的女演員演出自己的音樂劇，又給自己惹了麻煩，演出被人搗亂搞得一團糟，他氣憤得中途退場。由於這次不成功的音樂會，他教課的幾份差事也丟了，生活又一次陷入窘境。深愛他的葛拉齊亞因無法幫助他而傷心地離開巴黎回到了故鄉。
在一個音樂會上，克利斯朵夫結識了青年詩人奧裡維，二人一見如故，從此住到一起。不久，克利斯朵夫創作的《大衛》出版了，他再次贏得了“天才”的稱號，生活也出現了轉機。但不諳世故的克利斯朵夫仍被人利用，捲入一個又一個是非之爭，逐漸身心疲憊，狼狽不堪，幸得葛拉齊亞的暗中幫忙，他才又一次脫身。然而，在一次“五一”節示威遊行中，他的好友奧裡維死於軍警的亂刀之下，他出於自衛也打死了警察，最後不得不逃亡瑞士。
在瑞士，克利斯朵夫思念亡友，悲痛欲絕。一個夏日的傍晚，他外出散步時與喪夫的葛拉齊亞不期而遇，兩人沉浸在重逢的喜悅中。然而，由於葛拉齊亞的兒子仇視克利斯朵夫，二人始終無法結合。
歲月流逝，克利斯朵夫老了，葛拉齊亞去世了，充滿激情與鬥爭的生活也遙遠了。當克利斯朵夫從瑞士的隱居生活重新回到法國的社會生活中時。他的反抗精神已完全消失，他甚至和敵人也和解了，並反過來譏諷像他當年那樣反抗社會的新一代。晚年，他避居意大利，專心致力於宗教音樂的創作，不問世事，完全變成了一個世故老人，進入了所謂“清明高遠的境界”。
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