近日，美国肿瘤临床学会（ASCO）发布了第15版《2020年ASCO临床肿瘤学年度进展报告》（以下简称《报告》）。《报告》将“癌症手术治疗的重新定义”作为年度最重要进展。同时，确定了需优先发展、有望迅速改善癌症治疗结果的研究领域。
不可否认，靶向和免疫治疗可谓是最近来肿瘤领域的较大突破，为一些难治性肿瘤提供了有效治疗方案。《报告》点出了靶向和免疫治疗中六大进展：
1.晚期卵巢癌靶向DNA修复可延迟疾病进展
新诊断晚期卵巢癌的标准治疗是细胞减灭术+含铂化疗，70%有效患者，但3年内复发。SOLO1研究发现PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗较安慰剂可改善BRCA1/2突变晚期卵巢癌的PFS，减少复发或死亡风险70%，2019年FDA批准奥拉帕利的该适应证，大大改变了临床实践。
含铂化疗是膀胱癌标准治疗，但很多患者治疗无反应。JNJ-42756493研究中erdafitinib（FGFR抑制剂）治疗局部晚期或转移性膀胱癌，总治疗反应率40%，既往接受过免疫治疗者59%，2019年FDA授予erdafitinib加速审批治疗FGFR3或FGFR2突变、含铂化疗进展的局部晚期或转移性膀胱癌。EV-201研究中局部晚期或转移性膀胱癌接受enfortumab（靶向Nectin-4的抗体药物耦合剂），总治疗反应率42%。上述治疗为膀胱癌提供了全新的治疗方向。
3.免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂获批治疗肝细胞癌
自索拉非尼后，肝细胞癌（HCC）全身治疗进展非常有限。KEYNOTE-224研究显示帕博利珠单抗对一线治疗进展后HCC非常有治疗前景。CELESTIAL研究证实卡博替尼≥2线治疗较安慰剂可延长OS和PFS，分别为10.2和8.0个月，5.2和1.9个月。REACH-2研究中基线AFP高的HCC患者接受雷莫芦单抗和安慰剂治疗，OS和PFS分别为8.5和7.3个月，2.8和1.6个月。FDA已批准三药用于HCC治疗。
帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相继获批二线治疗头颈癌。KEYNOTE-040研究中患者为一线含铂治疗进展或复发，帕博利珠单抗对比标准治疗（氨甲喋呤［MTX］、多西他赛或西妥昔单抗），OS分别为8.4和6.9个月。KEYNOTE-048研究中帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗+含铂化疗或西妥昔单抗+含铂化疗，PD-L1高表达者帕博利珠单抗+化疗的OS优于西妥昔单抗+化疗，分别为14.7和11个月。
5.免疫检查点抑制剂延长局部晚期NSCLC和晚期鳞状NSCLC生存
PACIFIC研究中不可切除Ⅲ期NSCLC联合放化疗后无进展者，度伐利尤单抗对比安慰剂，2年和3年OS率分别为66.3%和55.6%，57%和43.5%，PFS分别为17.2和5.6个月。KEYNOTE-407研究中新诊断晚期鳞癌，帕博利珠单抗+含铂化疗对比化疗，OS和PFS分别为15.9和11.3个月，6.4和4.8个月。
6.抗CD47联合利妥昔单抗对难治复发DLBCL和FL有效
CD47可帮助肿瘤细胞逃避免疫系统破坏，药物5F9可阻滞CD47。Ⅰb研究中5F9+利妥昔单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和FL，一半有治疗反应，36% CR，FL的反应率高于DLBCL。
事实上，自免疫治疗问世至今，在临床应用一直存在诟病。在某些癌症治疗中，PD-1免疫疗法展现了它极具突破性的疗效，然而也有临床数据显示，约一半患者难以从该疗法中获益。
斯坦福大学Ronald Levy教授的研究团队在《科学•转化医学》上发表的文章曾提及在免疫治疗上需要挖掘出更多的角色。1月15日，Nature杂志同时发表三篇文章，找到了免疫治疗中除T细胞外，一个重要的角色——B细胞。
第一项研究来自于美国德克萨斯大学安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）。该中心的Jennifer A. Wargo团队发表的题为B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response的文章，通过分析转移性黑色素瘤和肾细胞癌队列肿瘤组织中的免疫细胞组成，发现B细胞和TLSs和患者对免疫治疗的响应呈正相关。
第二项研究组来自于法国国家健康与医学研究院（(Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale,INSERM），该中心的Wolf H. Fridman和Hussein A. Tawbi团队发表的题为B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma的文章，通过分析软组织肉瘤临床队列研究，发现软组织肉瘤中B细胞的浸润以及三级淋巴结构和病人的预后以及对免疫治疗的响应正相关。
第三项研究来自于瑞典隆德大学（Lund University Cancer Center, Lund University的Göran Jönsson研究团队题为Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma的文章。
B淋巴细胞研究专家、清华大学医学院教授祁海在文章中评论，这些研究结果有两方面重要意义。首先，为肿瘤免疫治疗的疗效预期提供了一个非常有应用前景的可定量标志物，未来很可能可以通过对病人肿瘤切除术后进行瘤组织组分分析，用B细胞及三级淋巴结构就可以定量预测进一步免疫检查点疗法的cost-effectiveness，从而指导治疗。这类生物标志物比分析肿瘤细胞突变载量更简单、经济、可行。
其次，暗示有结构的淋巴组织离肿瘤越“近”越有利于免疫系统对肿瘤的攻击和清除，为理解抗肿瘤的细胞免疫机制指出一个值得进一步探索的方向。
祁海指出，B细胞最为人熟知的功能是可以分化成浆细胞而产生抗体。不太为人熟知的是，二级淋巴器官的发育形成非常依赖于B细胞。B细胞表面表达 lymphotoxin，作用于基质细胞的相应受体，可诱导趋化因子表达；趋化因子可进一步招募表达lymphotoxin 的淋巴细胞。
“这个正反馈循环，是基质细胞能特化成为淋巴组织基质细胞、血管特化成专职招募淋巴细胞的毛细血管后柱状上皮小静脉的前提。可以想象，同样的正反馈循环也可以发生在肿瘤组织内，从而促进三级淋巴组织的形成；一旦有了具有特化血管的三级淋巴组织，源源不断的淋巴细胞将可以通过肿瘤；虽然绝大多数T细胞还是会因不识别肿瘤抗原而又离开，但那些能识别肿瘤抗原的T细胞就更容易驻留、克隆增殖、并攻击肿瘤。”祁海如是说。
B细胞是一类产生抗体的免疫细胞。尽管还不能确定三级淋巴结构中的B细胞具体如何起作用，科学家们猜测，处于抗肿瘤前线的B细胞或许可以产生抗体有效地抗击癌细胞，也可能通过支持T细胞来发挥作用。
《自然》杂志对这一发现有很高的评价，特地发表专文评论。免疫学家Tullia Bruno教授在评述中指出，这组论文“具有洞察力，采用了统计上可靠的临床数据，将B细胞和三级淋巴结构带到了抗肿瘤免疫的前沿”。这些结果也为后续研究指出了新的方向，将T细胞介导的免疫疗法和利用B细胞的方法结合起来，有望为更多患者带来有效的抗癌效果。
好了，今天分享就到这里了，我是肿瘤免疫学教授，对肿瘤免疫治疗有疑问的，可以点击左下角“了解更多”或后台私信留言，我将尽我所能为您解答。更多癌症科普、病情案例实时分享。
您的关注、留言、转发，是对我最大的支持和认可！
【1】Florent Petitprez et al., (2020) B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8
【2】Rita Cabrita1 et al., (2020) Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature. DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-019-1914-8
【3】Beth A. Helmink1 et al., (2020) B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1922-8[4] Tullia C. Bruno (2020) B cells to the forefront of immunotherapy. Nature.
【4】Fridman WH, Zitvogel L, Sautès-Fridman C, Kroemer G. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):717–734. doi:10.1038/nrclinonc.2017.101
【5】Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–325. doi:10.1038/s41568-019-0144-6
【6】Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer.2003;3(9):685–694. doi:10.1038/nrc1168.
【7】Hollern D P, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer[J]. Cell, 2019,179(5): 1191-1206. e21.
閱讀更多 腫瘤免疫學教授 的文章
