1963年，美國第35任總統肯尼迪為了得到得克薩斯州民眾對他競選1964年總統大選的支持，同時也為了募集捐款，他決定到德州訪問，但很多人擔心會有右翼分子搗亂，因此大家普遍對總統的這次德州之行充滿了擔心，負責此次訪問安保工作的警官表示，已經該城市史上最嚴格的安全防範，絕對保證萬無一失。11月22日上午11點37分，肯尼迪和夫人傑奎琳乘坐空軍一號專機抵達拉菲爾德機場。
肯尼迪夫妻在德州州長夫人以及特工保鏢的陪同下，乘坐林肯敞篷車來到達拉斯街頭接受50萬市民的歡迎，這輛總統車本來是有配備防彈罩的，但肯尼迪為了拉近跟市民的距離感，表示自己對這裡絕對信任，同時也為了讓市民能一睹夫人的芳容，便提前通知工作人員不必安裝防彈罩。專車在達拉斯街頭以20邁左右的速度前進著，街道兩旁非常擁擠地站滿了歡迎和觀看的人群。
當地時間12點30分，當總統車輛經過迪利廣場右側的埃爾姆大街時，肯尼迪的脖子後面突然中彈，子彈從喉結下面穿出，並且穿過了前排州長的身體，當所有人還沒反應過來時，肯尼迪的後腦勺被擊中，並且顱骨飛出去一塊。照片顯示，肯尼迪遇刺後，他的夫人傑奎琳在慌亂中爬到了車身後面。
對於肯尼迪夫人傑奎琳為什麼會在慌亂中爬到車身後面，人們普遍有兩種說法：一、傑奎琳出於本能的反應，看到身邊的人中槍後，馬上逃跑；二、傑奎琳去撿飛到車尾部的肯尼迪顱骨。對於這兩種猜想，很多人更願意相信第二種，因為如果是逃跑，她更應該蹲下把頭低得越低越好，爬在車頂上反而目標更大。
事件發生後，警察迅速展開行動，在周邊尋找刺客，很快便在總統車右後方的教科書圖書大廈6層的倉庫中找到一把卡爾卡諾M91/38手動步槍，上面安裝了瞄準鏡，圖中是安保人員正在想所有人展示他們找到的涉案兇器。
槍擊案發生80分鐘後，警察將刺殺總統的兇手李·哈維·奧斯瓦爾德抓獲，奧斯瓦爾德對刺殺行為予以否認，但涉案兇器上有一個不完整的奧斯瓦爾德指紋，警方沒有讓他做更多的解釋，也沒有再進行審問。圖為24歲的李·哈維·奧斯瓦爾德被警方逮捕。
這裡就是肯尼迪遇刺案發生地右側的教科書圖書大樓6層儲藏間，這裡可以清楚地看到路經的車輛，警方認為這就是兇手開槍的房間。
肯尼迪遇刺後，被緊急送往附近的醫院，下午1點30左右，醫院宣佈肯尼迪總統不治身亡。後來法醫對肯尼迪遺體進行了檢查，發現他中了4槍。當有很多人認為奧斯瓦爾德並不是真正的兇手或者他並不是唯一的兇手，因為有目擊者看到教科書大樓對面的草叢中也有子彈射出，但這一說法並沒有得到官方證實。
肯尼迪被宣佈死亡後，在運送肯尼迪遺體的飛機機艙內，副總統林登·貝恩斯·約翰遜當著所有人宣佈就職第36屆總統，在隨後第二年的總統大選中，約翰遜得到了一邊倒的支持，連任了總統一職。
肯尼迪遇刺案兇手奧斯瓦爾德被抓獲的第三天，警方將他送往監獄時，路過了地下室，在重重保護下，人群中突然穿出一箇中年男子，用一把手槍將奧斯瓦爾德打死，奧斯瓦爾德在死前說自己是一個替罪羊。
奧斯瓦爾德中槍後，警察迅速將兇手控制，經審訊，中年男子叫傑克·魯比，是一家夜總會的老闆，此人後來在監獄中因癌症病死，肯尼迪遇刺案的兩個關鍵人物死亡後，整個事件變得撲朔迷離，此後的3年中，18個與案件有關的關鍵人物全部死亡。
11月24日，肯尼迪的葬禮在華盛頓圓形大廳舉行，傑奎琳穿著黑色衣服，戴著黑色面紗，帶著一雙兒女參加了葬禮。多年以來，很多專家都稱肯尼迪遇刺案有著驚天大陰謀，雖然特朗普字2017年公佈了與此案件有關的2800份機密文件，但至今仍然未查出所有事情的真相。
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