官能团迁移是实现化学键断裂与重组的重要方法，具有高度原子经济性和步骤经济性，是有机分子骨架重排的重要方式。其中，叠氮基团的迁移仍然是一个难点，这主要是因为它在迁移过程中更易失去一分子氮气生成氮中心的中间体。目前文献中仅有一类烯丙基叠氮[3,3]σ-重排反应，但是产物为异构体的混合物，缺乏实用性。鉴于有机叠氮化合物的重要性，发展选择性叠氮迁移反应具有重要价值。
β-二氟烷基胺是多种重要生物活性化合物（如抗癌药、抗胆碱能药以及抗炎药等）的关键结构单元，然而合成方法十分有限，β-偕二氟烷基叠氮则是此类结构单元的重要合成前体。近日，东北师范大学毕锡和（点击查看介绍）课题组在这一方向取得了重要进展。他们以烯基叠氮为原料，通过即时引入高价碘基团，诱发叠氮1,2-迁移，成功发展了一类选择性的1,2-N3迁移反应，合成了其它方法难于制备的氟烷基叠氮类化合物。这一研究成果发表在Chem 上，博士生宁永泉为第一作者。
这一迁移反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性：一系列烯基叠氮都能以较高收率生成相应的β-二氟烷基叠氮产物，并且官能团耐受性好，如：叠氮、硝基、氰基、卤素、酯基、羧酸等都可以兼容（2ab-2au）；此外，含有不饱和基团的烯基叠氮也能很好发生反应，以较好收率得到叠氮迁移产物（2ba-2bc）；该反应也被用于天然产物结构后修饰（2ca-2cc），以及制备在高分子合成中重要的多叠氮化合物（2da-2dc）。
作者随后建立了从炔烃出发的一锅两步反应：结合课题组先前发展的银催化炔烃氢叠氮化（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 5305; Org. Lett., 2014, 16, 3668）以及目前的1,2-N3迁移，建立了炔烃向β-二氟烷基叠氮的转化。大量合成实验论证了方法的实用性：在标准条件下，15 mmol端炔6经由一锅两步反应以87％高产率生成2.7克产物2aa。进一步合成转化证明了产物在合成上的有用性：在三苯基磷和水条件下，叠氮基团顺利还原为氨基，生成β-偕二氟烷基胺7；通过环加成反应，分别以较好收率得到含氟的三氮唑和四氮唑产物（8-10）；与丁基锂反应以90％产率生成含氟的氮烯化合物11。
最后，作者通过理论计算提出了1,2-叠氮迁移反应机理：首先，即时生成的PhIF2与烯基叠氮双键发生选择性氟碘化加成产生中间体I，中间体I可能经过两种反应过渡态：三元氮环（Path a）和五元氮环（Path b），结果表明三元环过渡态能垒较低，随后氟离子进攻三元氮环，发生叠氮迁移，生成β-偕二氟烷基叠氮产物。
总结
东北师大毕锡和课题组成功发展了一类新颖的1,2-N3迁移反应，呈现宽泛的反应范围和良好的官能团耐受性，高效、高产率合成了一系列常规方法难于制备的氟烷基叠氮类化合物，这些氟化的有机叠氮分子在药物化学研究以及功能材料制备上具有潜在的应用价值。
Synthesis of β-Difluoroalkyl Azides via Elusive 1,2-Azide Migration
Yongquan Ning, Paramasivam Sivaguru, Giuseppe Zanoni, Edward A. Anderson, Xihe Bi*
Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.12.004
导师介绍
毕锡和
https://www.x-mol.com/university/faculty/9495
閱讀更多 X一MOL資訊 的文章
