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导语
2019年已经过去，回望肾癌领域，2019年是及其重要的一年，晚期肾癌的一线治疗从靶向治疗时代跨入了免疫联合的时代，掀开了晚期肾癌治疗新篇章，无疑对于临床实践将会出现较大的变化，为了让大家有一个更清晰的认识，作者将2019年肾癌治疗中发生的重要事件做出年终盘点如下：
自2015年Checkmate025研究证实NIVO单抗用于晚期肾癌二线治疗取得生存获益而获得美国FDA批准上市，标志着免疫治疗重新回到晚期肾癌，但单药PD-1单抗疗效有限，因此联合成为主要的选择，自2017年底ESMO会议公布了NIVO单抗与伊匹单抗联合用于中高危的Checkmate214研究、2018年ESMO会议公布了PD-L1单抗联合抗血管靶向药物的IMmotion151研究与JAVELIN 101研究，均显著优于对照组舒尼替尼治疗组的疗效，但三项大型临床研究主要纳入人群均为选择性人群，并非全部肾癌人群。
2019年2月份美国ASCO-GU会议公布了第四项晚期肾癌免疫联合治疗的Ⅲ期随机对照临床研究，也就是Keynote-426研究，纳入人群为未进行任何系统治疗的晚期转移性肾透明细胞癌，无论其MSKCC或IMDC预后分层，入组患者按1∶1比例随机分配至帕博利珠单抗（200mg，q3w，最多35个周期）联合阿昔替尼（5mg，bid）组或舒尼替尼（50mg，qd，连用4周后停药2周）组，主要研究终点为总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)，关键次要终点为客观缓解率(ORR)。研究结果显示，KEYNOTE-426研究达到了所有主要研究终点指标。全部共入组861例患者，1:1随机，结果显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著改善了患者的总生存（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001），联合治疗组PFS为15.1个月，而对照组为11.1个月；治疗组ORR相比对照组提高了近一倍，达到了59.3%。亚组分析是IMDC低危、中危、高危人群联合治疗的风险比（HR）分别为0.64、0.53、0.43，2019年6月美国ASCO会议公布了最新亚组分析结果，低危组免疫联合组与舒尼替尼对照组比较在ORR、PFS以及OS上未见统计学显著性，而中高危亚组显示免疫联合组与舒尼替尼对照组比较在有统计学显著性。在合并肉瘤分化人群中，联合治疗组同样显著延长了总生存 (HR=0.58)、无进展生存(HR=0.54)以及客观反应率(58.8% vs 31.5%)。
Keynote426研究结果
Keynote426研究结果公布后，很快获得国内CSCO肾癌诊疗指南2019版以及美国NCCN指南推荐用于晚期肾癌的一线治疗，而美国FDA于2019年4月批准将帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗，这标志着晚期肾癌一线治疗进入了免疫联合靶向治疗时代。其后美国FDA批准Avelumab联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗，加上之前获批的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于中高危晚期肾癌的一线治疗，免疫联合治疗成为晚期肾癌的一线治疗。
Checkmate025研究奠定了PD-1单抗用于晚期肾癌二线免疫治疗的地位与价值，但其无进展生存改善并不明显，特别是对照组选择的是依维莫司，并非卡博替尼或伦伐替尼联合依维莫司，因此单药PD-1单抗在晚期肾癌二线治疗领域并无确切优势。随着晚期肾癌PD-1单抗联合抗血管靶向治疗在晚期肾癌一线治疗取得成功，晚期肾癌的二线治疗，特别是对于单独靶向药物治疗失败后的人群，免疫联合抗血管治疗成为首选，但还缺乏大型临床研究进行疗效验证。
2019年9月底欧洲肿瘤内科年会ESMO会议发布了一项伦伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌常规治疗失败后的2期临床研究，共入组了33例患者，这些受试者既往接受过一线或二线治疗，其中58%的患者接受了纳武单抗联合伊匹木单抗或PD-1单抗联合抗血管靶向药物的治疗，入组后接受伦伐替尼 20mg Qd+帕博利珠单抗200mg Q3W治疗，结果显示客观有效率达到64%，中位无进展生存时间为11.3个月，疗效持续时间达到9.1个月。这显示伦伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌二线治疗具有显著的疗效，这为晚期肾癌的二线治疗提供了较好的选择。
近十年来晚期肾透明细胞癌的治疗获得快速进展，但对于非透明细胞癌，一直未有较大的突破，其治疗参考透明细胞癌的治疗，但由于发病机制的差异，相应靶向治疗效果远不如透明细胞癌，因此晚期非透明细胞癌的治疗较为棘手。Keynote-427研究为一项帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于晚期肾癌一线治疗的单臂2期临床研究，根据病理类型分为透明细胞癌与非透明细胞癌两个队列。2019年ASCO-GU会议公布了非透明细胞癌队列结果，共入组165例，是迄今为止最大宗非透明细胞癌临床研究，其中71%患者病理类型为乳头状癌，结果显示客观有效率为24.8%，其中乳头状肾癌的有效率为25.4%，疾病控制率为56.9%，中位PFS时间为4.1个月，总体来说临床疗效并没有令人满意。
而对于免疫联合治疗，2019年ASCO-GU会议公布了两项2期临床研究，其中一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受免疫治疗的非透明细胞或合并肉瘤样分化的晚期肾癌2期单臂临床研究，共入组65例，客观有效率为34%，其中非透明细胞癌为26%，总体中位PFS时间为8.4个月，中位生存时间为21.2个月。另外一项沃利替尼联合德瓦鲁单抗用于晚期乳头状肾癌的2期临床研究，共入组41例患者接受治疗，客观有效率达到27%，其中一线治疗的客观有效率为32%，中位PFS时间为5.3个月。
目前这些免疫治疗用于非透明细胞癌临床研究的数据来看，免疫或免疫联合抗血管靶向药物可以作为晚期非透明细胞癌的治疗选择之一，但相比较于传统的靶向药物，如舒尼替尼等，并未表现出惊人的疗效，因此对于晚期非透明细胞癌的免疫治疗，依然需要进一步探索。
NCCN指南以及CSCO肾癌诊疗指南2019版均将免疫联合治疗作为晚期肾癌的一线治疗推荐，但晚期肾癌的富血供特点导致抗血管生成仍然是重要的治疗，特别是CheckMate 214研究显示IMDC低危人群中，舒尼替尼靶向治疗显著优于免疫联合，IMmotion151与JAVELIN101研究仅仅是PD-L1阳性人群获益，因此如何进行治疗人群的筛选，成为很重要的临床问题。目前临床研究并未有效生物标记物用于免疫治疗的选择，疾病特征仍然是重要的参考因素。
CheckMate214研究的主要人群为基于IMDC预后风险模型为中高危患者，结果显示纳武联合伊匹单抗较舒尼替尼显著改善这部分患者人群的预后，因此作为指南推荐中高危人群接受纳武与伊匹单抗联合；而对于IMDC评分为低危人群中，舒尼替尼靶向治疗获得PFS时间明显优于纳武与伊匹单抗联合。对于不进行人群筛选进行研究入组的Keynote426研究，亚组分析是IMDC低危、中危、高危人群联合治疗的风险比（HR）分别为0.64、0.53、0.43，2019年ASCO会议公布了最新亚组分析结果显示低危组免疫联合组与舒尼替尼对照组比较在ORR、PFS以及OS上未见统计学显著性，而中高危亚组显示免疫联合组与舒尼替尼对照组比较在ORR、PFS以及OS上未见统计学显著性。
因此对于中高危患者，免疫联合治疗是其优势人群，而低危人群，靶向药物仍然是首选推荐，CSCO肾癌诊疗指南根据不同危险分层，免疫联合治疗的推荐比重是逐渐加强。二线免疫治疗中，纳武单抗用于晚期肾癌的二三线治疗的Checkmate025研究同样发现MSKCC评分为低、中、高人群纳武单抗治疗的风险比HR分别为0.89、0.76以及0.47，这其中同样是中高危患者获益更加显著。
PD-1/L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，改变了肿瘤的治疗格局，特别是对于晚期肾癌，目前治疗逐渐迈入免疫联合时代。虽然说纳武利尤单抗与帕博利珠单抗已经于2018年国内上市，但并未获批肾癌适应症，而2018年底国内PD-1单抗陆续上市，但除了特瑞普利单抗早期临床研究入组了数例晚期肾癌并获得疗效以外，未再有相应免疫治疗开展用于晚期肾癌的治疗，这对于国内晚期肾癌的免疫治疗开展受到了很大的限制，希望未来有相应的免疫检查点抑制剂在国内开展相应临床研究并获批适应症。
晚期肾癌减瘤术的价值越辩越明
2018年公布的一项晚期肾癌减瘤术价值的前瞻性多中心随机对照的III期非劣效性研究，也就是CARMENA研究，结果显示减瘤性肾切除术联合舒尼替尼靶向治疗的总生存不劣于单纯舒尼替尼靶向治疗（13.9月 vs 18.4月），使得减瘤性肾切除术的价值一落千丈，更多的临床医生对于晚期肾癌减瘤术的选择慎之又慎。
2019年ASCO会议汇报了CARMENA研究的更新随访以及亚组分析数据，显示中位随访61.5个月后，减瘤性肾切除术联合舒尼替尼靶向治疗组与单纯舒尼替尼靶向治疗组的中位生存时间分别为15.6月19.8个月，亚组分析显示无论IMDC预后评分为中危或高危人群，减瘤术的结论同前（HR=0.97）。但进一步分析发现IMDC评分为1个危险因素患者，也就是那些仅仅初诊即为转移性肾癌而无其他危险因素，减瘤性肾切除术似乎获益，其联合舒尼替尼靶向治疗较单纯舒尼替尼靶向治疗获得的中位生存时间分别为31.4个月与25.2个月（HR=1.29,P=0.232）,而2个及以上危险因素的患者中，减瘤术患者仍然不如单纯靶向治疗组。而器官转移中，单纯肺转移的患者减瘤性肾切除术联合舒尼替尼靶向治疗与单纯舒尼替尼靶向治疗获得的中位生存时间分别为44个月与31.5个月（HR=1.24），也意味着单纯肺转移患者接受减瘤术也同样会获益。与之前开展的SURTIME研究结果相类似的是，先行接受舒尼替尼靶向治疗的患者后续接受减瘤术获得的中位生存时间达到48.5个月，显著优于那些没有接受减瘤术仅仅舒尼替尼单药治疗的患者。
这项CARMENA研究的亚组分析，提示对于那些初诊即为转移性肾癌而无其他危险因素、或者单纯肺转移的患者，可以进行即刻减瘤性肾切除术，而对于不符合这些条件的患者，前期全身靶向治疗如果疗效较好，后期接受延迟性减瘤术仍然有获益。
晚期肾癌的治疗已经从单纯靶向治疗时代进入了免疫联合时代，减瘤性肾切除术是否仍有价值，PD-1/L1单抗联合靶向药物已经被证实获得50-60%的客观有效率，是否有必要开展即刻减瘤性肾切除术，今年ASCO会议报告了一项前瞻性小样本临床研究，探索NIVO单抗联合贝伐珠单抗或伊匹单抗用于适合减瘤性肾切除术或转移灶切除术的晚期肾癌，已经验证术前治疗的安全性与疗效，意味着初诊晚期肾癌的患者，延迟性减瘤性肾切除术有可能成为未来的趋势。
高危肾癌术后辅助靶向治疗逐渐落下帷幕
对于肾癌术后辅助治疗，无论细胞因子还是放化疗均不能降低患者复发率和转移率。虽然有ASSURE、S-TRAC、PROTECT、ATLAS等研究分别评价了索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼用于肾癌术后辅助治疗，但相关结果尚未证明术后接受抗血管生成的靶向药物治疗能够使患者获益；即使是对高危患者，术后辅助靶向治疗也仍存争议。
2019年ESMO年会公布了靶向治疗时代最后一项靶向药物用于高危肾癌术后辅助治疗的随机对照临床研究SORCE研究，是近年来在中高危肾细胞癌术后辅助靶向治疗上的第5个临床研究，该研究探索了索拉非尼在中高危肾细胞癌患者的术后辅助治疗中的应用，对比安慰剂，观察索拉非尼应用1年或者3年，能否改善患者的术后无疾病生存期（DFS）。虽然之前ASSURE研究将舒尼替尼和索拉非尼用于高危肾细胞癌辅助治疗未能取得阳性结果，但SORCE研究较ASSURE研究主要是考虑到药物剂量强度问题可能影响辅助治疗的疗效，因此共设计了三组，包括索拉非尼术后辅助治疗3年、辅助治疗1年，以及安慰剂组对照。研究随访了将近10年的时间，基于先前的研究结果，尤其是ASSURE研究发现1年的索拉非尼辅助治疗失败，因此SORCE研究后续将主要研究终点调整为接受索拉非尼治疗3年的DFS。本次大会公布的研究结果显示，不论是索拉非尼辅助治疗1年还是3年，与安慰剂组相比，均未改善患者的DFS，意味着将辅助治疗时间增加至3年后，仍未有明确的获益。
虽然晚期肾癌的辅助靶向治疗研究前赴后继，也仅仅S-TRAC研究证实舒尼替尼辅助治疗取得阳性结果，但缺乏生存获益等因素，国外指南也渐渐地其被推荐的级别降低，并未得到广泛的认可。正如同去年ESMO年会所报道，靶向治疗其实对于高危肾细胞癌的术后辅助治疗，意义有限，这一点慢慢地得到认识。对于辅助治疗阶段，靶向治疗的时代已经过去。
当前肾癌的治疗已经进入免疫治疗或者免疫联合靶向治疗的时代，免疫治疗是否更合适作为术后辅助治疗？当前相关的临床研究正在陆续开展，预计在未来的3～5年会有结果。相较于靶向治疗，基于免疫治疗特殊的作用机制，免疫治疗可能比靶向治疗更优，但一切均需要以临床数据为准。未来肯定将有更为准确的分层治疗，通过对患者人群进行更为精细的区分，选择更有可能获益的患者给予辅助治疗，同时通过精准的分层分析，挑选出更能从免疫治疗中获益的优势人群。
总结
以上就是对2019年肾癌治疗重要研究的回顾和解读。从中可以看出，靶向治疗走过十年后，免疫与免疫联合治疗将成为未来晚期肾癌的主角，相应临床实践将会因为这些临床研究得到改变，尤其PD-1单抗于国内陆续上市，晚期肾癌的免疫治疗已经来到身边，更多的患者将因此获益。
专家简介
盛锡楠
主任医师，副教授，硕士研究生导师、北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任、专业：肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤内科治疗、恶性黑色素瘤的综合治疗、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中国抗癌协会青年理事会常务理事、中华医学会泌尿外科分会青委会肿瘤学组副组长、中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书、中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会常委、中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专家委员会委员、北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员、京医学会罕见病分会泌尿学组副组长
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