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2019年已經過去，回望腎癌領域，2019年是及其重要的一年，晚期腎癌的一線治療從靶向治療時代跨入了免疫聯合的時代，掀開了晚期腎癌治療新篇章，無疑對於臨床實踐將會出現較大的變化，為了讓大家有一個更清晰的認識，作者將2019年腎癌治療中發生的重要事件做出年終盤點如下：
自2015年Checkmate025研究證實NIVO單抗用於晚期腎癌二線治療取得生存獲益而獲得美國FDA批准上市，標誌著免疫治療重新回到晚期腎癌，但單藥PD-1單抗療效有限，因此聯合成為主要的選擇，自2017年底ESMO會議公佈了NIVO單抗與伊匹單抗聯合用於中高危的Checkmate214研究、2018年ESMO會議公佈了PD-L1單抗聯合抗血管靶向藥物的IMmotion151研究與JAVELIN 101研究，均顯著優於對照組舒尼替尼治療組的療效，但三項大型臨床研究主要納入人群均為選擇性人群，並非全部腎癌人群。
2019年2月份美國ASCO-GU會議公佈了第四項晚期腎癌免疫聯合治療的Ⅲ期隨機對照臨床研究，也就是Keynote-426研究，納入人群為未進行任何系統治療的晚期轉移性腎透明細胞癌，無論其MSKCC或IMDC預後分層，入組患者按1∶1比例隨機分配至帕博利珠單抗（200mg，q3w，最多35個週期）聯合阿昔替尼（5mg，bid）組或舒尼替尼（50mg，qd，連用4周後停藥2周）組，主要研究終點為總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)，關鍵次要終點為客觀緩解率(ORR)。研究結果顯示，KEYNOTE-426研究達到了所有主要研究終點指標。全部共入組861例患者，1:1隨機，結果顯示帕博利珠單抗聯合阿昔替尼顯著改善了患者的總生存（HR=0.53，95% CI 0.38～0.74，P＜0.0001），聯合治療組PFS為15.1個月，而對照組為11.1個月；治療組ORR相比對照組提高了近一倍，達到了59.3%。亞組分析是IMDC低危、中危、高危人群聯合治療的風險比（HR）分別為0.64、0.53、0.43，2019年6月美國ASCO會議公佈了最新亞組分析結果，低危組免疫聯合組與舒尼替尼對照組比較在ORR、PFS以及OS上未見統計學顯著性，而中高危亞組顯示免疫聯合組與舒尼替尼對照組比較在有統計學顯著性。在合併肉瘤分化人群中，聯合治療組同樣顯著延長了總生存 (HR=0.58)、無進展生存(HR=0.54)以及客觀反應率(58.8% vs 31.5%)。
Keynote426研究結果
Keynote426研究結果公佈後，很快獲得國內CSCO腎癌診療指南2019版以及美國NCCN指南推薦用於晚期腎癌的一線治療，而美國FDA於2019年4月批准將帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用於晚期腎癌的一線治療，這標誌著晚期腎癌一線治療進入了免疫聯合靶向治療時代。其後美國FDA批准Avelumab聯合阿昔替尼用於晚期腎癌的一線治療，加上之前獲批的納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於中高危晚期腎癌的一線治療，免疫聯合治療成為晚期腎癌的一線治療。
Checkmate025研究奠定了PD-1單抗用於晚期腎癌二線免疫治療的地位與價值，但其無進展生存改善並不明顯，特別是對照組選擇的是依維莫司，並非卡博替尼或倫伐替尼聯合依維莫司，因此單藥PD-1單抗在晚期腎癌二線治療領域並無確切優勢。隨著晚期腎癌PD-1單抗聯合抗血管靶向治療在晚期腎癌一線治療取得成功，晚期腎癌的二線治療，特別是對於單獨靶向藥物治療失敗後的人群，免疫聯合抗血管治療成為首選，但還缺乏大型臨床研究進行療效驗證。
2019年9月底歐洲腫瘤內科年會ESMO會議發佈了一項倫伐替尼聯合帕博利珠單抗用於晚期腎癌常規治療失敗後的2期臨床研究，共入組了33例患者，這些受試者既往接受過一線或二線治療，其中58%的患者接受了納武單抗聯合伊匹木單抗或PD-1單抗聯合抗血管靶向藥物的治療，入組後接受倫伐替尼 20mg Qd+帕博利珠單抗200mg Q3W治療，結果顯示客觀有效率達到64%，中位無進展生存時間為11.3個月，療效持續時間達到9.1個月。這顯示倫伐替尼聯合帕博利珠單抗用於晚期腎癌二線治療具有顯著的療效，這為晚期腎癌的二線治療提供了較好的選擇。
近十年來晚期腎透明細胞癌的治療獲得快速進展，但對於非透明細胞癌，一直未有較大的突破，其治療參考透明細胞癌的治療，但由於發病機制的差異，相應靶向治療效果遠不如透明細胞癌，因此晚期非透明細胞癌的治療較為棘手。Keynote-427研究為一項帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用於晚期腎癌一線治療的單臂2期臨床研究，根據病理類型分為透明細胞癌與非透明細胞癌兩個隊列。2019年ASCO-GU會議公佈了非透明細胞癌隊列結果，共入組165例，是迄今為止最大宗非透明細胞癌臨床研究，其中71%患者病理類型為乳頭狀癌，結果顯示客觀有效率為24.8%，其中乳頭狀腎癌的有效率為25.4%，疾病控制率為56.9%，中位PFS時間為4.1個月，總體來說臨床療效並沒有令人滿意。
而對於免疫聯合治療，2019年ASCO-GU會議公佈了兩項2期臨床研究，其中一項阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗用於既往未接受免疫治療的非透明細胞或合併肉瘤樣分化的晚期腎癌2期單臂臨床研究，共入組65例，客觀有效率為34%，其中非透明細胞癌為26%，總體中位PFS時間為8.4個月，中位生存時間為21.2個月。另外一項沃利替尼聯合德瓦魯單抗用於晚期乳頭狀腎癌的2期臨床研究，共入組41例患者接受治療，客觀有效率達到27%，其中一線治療的客觀有效率為32%，中位PFS時間為5.3個月。
目前這些免疫治療用於非透明細胞癌臨床研究的數據來看，免疫或免疫聯合抗血管靶向藥物可以作為晚期非透明細胞癌的治療選擇之一，但相比較於傳統的靶向藥物，如舒尼替尼等，並未表現出驚人的療效，因此對於晚期非透明細胞癌的免疫治療，依然需要進一步探索。
NCCN指南以及CSCO腎癌診療指南2019版均將免疫聯合治療作為晚期腎癌的一線治療推薦，但晚期腎癌的富血供特點導致抗血管生成仍然是重要的治療，特別是CheckMate 214研究顯示IMDC低危人群中，舒尼替尼靶向治療顯著優於免疫聯合，IMmotion151與JAVELIN101研究僅僅是PD-L1陽性人群獲益，因此如何進行治療人群的篩選，成為很重要的臨床問題。目前臨床研究並未有效生物標記物用於免疫治療的選擇，疾病特徵仍然是重要的參考因素。
CheckMate214研究的主要人群為基於IMDC預後風險模型為中高危患者，結果顯示納武聯合伊匹單抗較舒尼替尼顯著改善這部分患者人群的預後，因此作為指南推薦中高危人群接受納武與伊匹單抗聯合；而對於IMDC評分為低危人群中，舒尼替尼靶向治療獲得PFS時間明顯優於納武與伊匹單抗聯合。對於不進行人群篩選進行研究入組的Keynote426研究，亞組分析是IMDC低危、中危、高危人群聯合治療的風險比（HR）分別為0.64、0.53、0.43，2019年ASCO會議公佈了最新亞組分析結果顯示低危組免疫聯合組與舒尼替尼對照組比較在ORR、PFS以及OS上未見統計學顯著性，而中高危亞組顯示免疫聯合組與舒尼替尼對照組比較在ORR、PFS以及OS上未見統計學顯著性。
因此對於中高危患者，免疫聯合治療是其優勢人群，而低危人群，靶向藥物仍然是首選推薦，CSCO腎癌診療指南根據不同危險分層，免疫聯合治療的推薦比重是逐漸加強。二線免疫治療中，納武單抗用於晚期腎癌的二三線治療的Checkmate025研究同樣發現MSKCC評分為低、中、高人群納武單抗治療的風險比HR分別為0.89、0.76以及0.47，這其中同樣是中高危患者獲益更加顯著。
PD-1/L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑，改變了腫瘤的治療格局，特別是對於晚期腎癌，目前治療逐漸邁入免疫聯合時代。雖然說納武利尤單抗與帕博利珠單抗已經於2018年國內上市，但並未獲批腎癌適應症，而2018年底國內PD-1單抗陸續上市，但除了特瑞普利單抗早期臨床研究入組了數例晚期腎癌並獲得療效以外，未再有相應免疫治療開展用於晚期腎癌的治療，這對於國內晚期腎癌的免疫治療開展受到了很大的限制，希望未來有相應的免疫檢查點抑制劑在國內開展相應臨床研究並獲批適應症。
晚期腎癌減瘤術的價值越辯越明
2018年公佈的一項晚期腎癌減瘤術價值的前瞻性多中心隨機對照的III期非劣效性研究，也就是CARMENA研究，結果顯示減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼靶向治療的總生存不劣於單純舒尼替尼靶向治療（13.9月 vs 18.4月），使得減瘤性腎切除術的價值一落千丈，更多的臨床醫生對於晚期腎癌減瘤術的選擇慎之又慎。
2019年ASCO會議彙報了CARMENA研究的更新隨訪以及亞組分析數據，顯示中位隨訪61.5個月後，減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼靶向治療組與單純舒尼替尼靶向治療組的中位生存時間分別為15.6月19.8個月，亞組分析顯示無論IMDC預後評分為中危或高危人群，減瘤術的結論同前（HR=0.97）。但進一步分析發現IMDC評分為1個危險因素患者，也就是那些僅僅初診即為轉移性腎癌而無其他危險因素，減瘤性腎切除術似乎獲益，其聯合舒尼替尼靶向治療較單純舒尼替尼靶向治療獲得的中位生存時間分別為31.4個月與25.2個月（HR=1.29,P=0.232）,而2個及以上危險因素的患者中，減瘤術患者仍然不如單純靶向治療組。而器官轉移中，單純肺轉移的患者減瘤性腎切除術聯合舒尼替尼靶向治療與單純舒尼替尼靶向治療獲得的中位生存時間分別為44個月與31.5個月（HR=1.24），也意味著單純肺轉移患者接受減瘤術也同樣會獲益。與之前開展的SURTIME研究結果相類似的是，先行接受舒尼替尼靶向治療的患者後續接受減瘤術獲得的中位生存時間達到48.5個月，顯著優於那些沒有接受減瘤術僅僅舒尼替尼單藥治療的患者。
這項CARMENA研究的亞組分析，提示對於那些初診即為轉移性腎癌而無其他危險因素、或者單純肺轉移的患者，可以進行即刻減瘤性腎切除術，而對於不符合這些條件的患者，前期全身靶向治療如果療效較好，後期接受延遲性減瘤術仍然有獲益。
晚期腎癌的治療已經從單純靶向治療時代進入了免疫聯合時代，減瘤性腎切除術是否仍有價值，PD-1/L1單抗聯合靶向藥物已經被證實獲得50-60%的客觀有效率，是否有必要開展即刻減瘤性腎切除術，今年ASCO會議報告了一項前瞻性小樣本臨床研究，探索NIVO單抗聯合貝伐珠單抗或伊匹單抗用於適合減瘤性腎切除術或轉移灶切除術的晚期腎癌，已經驗證術前治療的安全性與療效，意味著初診晚期腎癌的患者，延遲性減瘤性腎切除術有可能成為未來的趨勢。
高危腎癌術後輔助靶向治療逐漸落下帷幕
對於腎癌術後輔助治療，無論細胞因子還是放化療均不能降低患者複發率和轉移率。雖然有ASSURE、S-TRAC、PROTECT、ATLAS等研究分別評價了索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼以及阿昔替尼用於腎癌術後輔助治療，但相關結果尚未證明術後接受抗血管生成的靶向藥物治療能夠使患者獲益；即使是對高危患者，術後輔助靶向治療也仍存爭議。
2019年ESMO年會公佈了靶向治療時代最後一項靶向藥物用於高危腎癌術後輔助治療的隨機對照臨床研究SORCE研究，是近年來在中高危腎細胞癌術後輔助靶向治療上的第5個臨床研究，該研究探索了索拉非尼在中高危腎細胞癌患者的術後輔助治療中的應用，對比安慰劑，觀察索拉非尼應用1年或者3年，能否改善患者的術後無疾病生存期（DFS）。雖然之前ASSURE研究將舒尼替尼和索拉非尼用於高危腎細胞癌輔助治療未能取得陽性結果，但SORCE研究較ASSURE研究主要是考慮到藥物劑量強度問題可能影響輔助治療的療效，因此共設計了三組，包括索拉非尼術後輔助治療3年、輔助治療1年，以及安慰劑組對照。研究隨訪了將近10年的時間，基於先前的研究結果，尤其是ASSURE研究發現1年的索拉非尼輔助治療失敗，因此SORCE研究後續將主要研究終點調整為接受索拉非尼治療3年的DFS。本次大會公佈的研究結果顯示，不論是索拉非尼輔助治療1年還是3年，與安慰劑組相比，均未改善患者的DFS，意味著將輔助治療時間增加至3年後，仍未有明確的獲益。
雖然晚期腎癌的輔助靶向治療研究前赴後繼，也僅僅S-TRAC研究證實舒尼替尼輔助治療取得陽性結果，但缺乏生存獲益等因素，國外指南也漸漸地其被推薦的級別降低，並未得到廣泛的認可。正如同去年ESMO年會所報道，靶向治療其實對於高危腎細胞癌的術後輔助治療，意義有限，這一點慢慢地得到認識。對於輔助治療階段，靶向治療的時代已經過去。
當前腎癌的治療已經進入免疫治療或者免疫聯合靶向治療的時代，免疫治療是否更合適作為術後輔助治療？當前相關的臨床研究正在陸續開展，預計在未來的3～5年會有結果。相較於靶向治療，基於免疫治療特殊的作用機制，免疫治療可能比靶向治療更優，但一切均需要以臨床數據為準。未來肯定將有更為準確的分層治療，通過對患者人群進行更為精細的區分，選擇更有可能獲益的患者給予輔助治療，同時通過精準的分層分析，挑選出更能從免疫治療中獲益的優勢人群。
總結
以上就是對2019年腎癌治療重要研究的回顧和解讀。從中可以看出，靶向治療走過十年後，免疫與免疫聯合治療將成為未來晚期腎癌的主角，相應臨床實踐將會因為這些臨床研究得到改變，尤其PD-1單抗於國內陸續上市，晚期腎癌的免疫治療已經來到身邊，更多的患者將因此獲益。
專家簡介
盛錫楠
主任醫師，副教授，碩士研究生導師、北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任、專業：腎癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿腫瘤內科治療、惡性黑色素瘤的綜合治療、中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事、中國抗癌協會青年理事會常務理事、中華醫學會泌尿外科分會青委會腫瘤學組副組長、中國臨床腫瘤學會(CSCO)腎癌專家委員會秘書、中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌專家委員會常委、中國臨床腫瘤學會(CSCO)臨床研究專家委員會委員、北京抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會青委會主任委員、京醫學會罕見病分會泌尿學組副組長
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